Az Alzheimer-kór patogenezisében részt vevő új biológiai útvonalakat fedeztek fel
Néhány génről és biokémiai útvonalról már korábban is gyanították, hogy köze lehet a neurodegeneráció folyamatához, de egészen új útvonalakat is sikerült azonosítani.
A Nature Communications folyóiratban május 20-án jelent meg a Massachusetts Institute of Technology (MIT) kutatóinak cikke, amelyben több nagy adathalmazból származó információ kombinálásával számos új potenciális gyógyszercélpontot sikerült azonosítani az Alzheimer-kór kezelésében vagy akár megelőzésében. A mostani tanulmány olyan géneket és sejtszintű biokémiai útvonalakat tárt fel, amelyeket korábban nem hoztak összefüggésbe az Alzheimer-kórral, köztük például egy, a DNS-javításban részt vevő útvonalat. Az új gyógyszercélpontok azonosítása kritikus fontosságú, mivel az eddig kifejlesztett Alzheimer-kór elleni gyógyszerek közül sajnos nem sok bizonyult annyira sikeresnek, mint azt remélték.
A Harvard Medical School kutatóival együttműködve a kutatócsoport emberektől és gyümölcslegyektől származó adatokat használt fel a neurodegenerációhoz kapcsolódó sejtszintű biokémiai útvonalak azonosítására. Ez a módszer azt tette lehetővé számukra, hogy további olyan, eddig ismeretlen útvonalakat azonosítsanak, amelyek hozzájárulhatnak az Alzheimer-kór kialakulásához.
“Minden bizonyítékunk arra utal, hogy az Alzheimer-kór progressziójában számos különböző útvonal vesz részt, azaz multifaktoriális patogenezisről van szó, és talán ezért is volt eddig olyan nehéz hatékony gyógyszereket kifejleszteni”, nyilatkozta Ernest Fraenkel, az MIT Biomérnöki Tanszékének professzora, a tanulmány első szerzője. “Ez azt jelenti, hogy olyan kezelések valamilyen kombinációjára lesz szükségünk, amelyek a betegség eltérő területeit célozzák meg.”
Az elmúlt évtizedekben számos tanulmány azt sugallta, hogy az Alzheimer-kórt az agyban felhalmozódó amiloid plakkok okozzák, és ezek egy olyan eseménykaszkádot indítanak el, amely neurodegenerációhoz vezet (amiloid-hipotézis). Néhány gyógyszert ki is fejlesztettek a plakkok blokkolására vagy lebontására, de ezek a gyógyszerek sajnos általában nem gyakoroltak jelentős hatást a betegség progressziójára. Új gyógyszercélpontok azonosításának reményében számos kutató dolgozik azon, hogy olyan egyéb mechanizmusokat azonosítson, amelyek szintén hozzájárulhatnak az Alzheimer-kór kialakulásához.
“Az egyik lehetőség az, hogy talán az Alzheimer-kórnak több kiváltó oka is van, és még egy személy esetében is több tényező járulhat hozzá”, fejtette ki Fraenkel. “Tehát még ha az amiloid-hipotézis helyes is, bár sokan vannak, akik szerint ez nem így van, akkor is tudnunk kell, hogy melyek ezek a további tényezők. Ha a betegség összes, vagy lehető legtöbb kiváltó okát kezelni tudjuk, nagyobb esélyünk van arra, hogy meggátoljuk kialakulását, illetve talán még vissza is fordíthatjuk a progressziót.”
Fraenkel laboratóriuma a biokémiai útvonalak azonosítása érdekében együttműködésbe kezdett Mel Feanyvel, a Harvard Medical School patológus professzorával, aki egyben a gyümölcslegyek egyik legismertebb genetikusa. A gyümölcslegyeket modellként használva Feany és a laboratóriumában dolgozó kutatócsoport olyan szűrést végzett, amelyben szinte minden konzervált gént kiütöttek (knock-out), amely a legyek neuronjaiban expresszálódik. Ezután megmérték, hogy az egyes génkiütéseknek van-e bármilyen hatása arra, hogy a legyeknél milyen korban alakul ki a neurodegeneráció. Ez lehetővé tette számukra, hogy mintegy 200 olyan gént azonosítsanak, amelyek feltételezhetően felgyorsítják a neurodegenerációt. Ezek közül néhányat már korábban is összefüggésbe hoztak a neurodegenerációval, köztük az amiloid prekurzor fehérje és a preszenilin fehérjék génjeit, amelyek részt vesznek az amiloid fehérjék kialakulásában.
A kutatók ezt követően az adatokat olyan hálózati algoritmusok segítségével elemezték, amelyeket Fraenkel laboratóriuma csak az elmúlt években fejlesztett ki. Ezek olyan algoritmusok, amelyek képesek olyan gének közötti kapcsolatokat feltárni, amelyek azonos sejtes útvonalakban és funkciókban találhatók meg. Ebben az esetben a cél az volt, hogy megpróbálják összekapcsolni a gyümölcslegyeken végzett genetikai szűrés során azonosított géneket olyan konkrét folyamatokkal és biológiai útvonalakkal, amelyek hozzájárulhatnak a neurodegenerációhoz. Ennek érdekében a kutatók a gyümölcslégy-adatokat több más adathalmazzal kombinálták, köztük Alzheimer-kóros betegek post mortem szövetéből származó genomikai adatokkal.
Elemzésük első szakaszában kiderült, hogy a gyümölcslégy-vizsgálatban azonosított gének közül soknak az expressziója az ember életkorának előrehaladtával is csökken, ami arra utal, hogy az embereknél is részt vehetnek a neurodegeneráció folyamatában.
Tanulmányuk következő fázisában a kutatók további, az Alzheimer-kór szempontjából releváns adatokat vontak be, többek között az eQTL (expression quantitative trait locus; expressziós mennyiségi tulajdonságlokuszok) adatait, vagyis megvizsgálták, hogy a különböző génváltozatok hogyan befolyásolják bizonyos fehérjék expressziós szintjét. A kutatók hálózatoptimalizáló algoritmusaik segítségével ezekből az adatokból olyan útvonalakat azonosítottak, amelyek összekapcsolják a géneket az Alzheimer-kór kialakulásában betöltött potenciális szerepükkel. A csoport ezek közül két olyan útvonalat választott ki, amelyekre az új tanulmányban összpontosítani kívántak.
Az első egy olyan biológiai útvonal, amelyet korábban egyáltalán nem hoztak összefüggésbe az Alzheimer-kórral. Ez az RNS-ek módosításával kapcsolatos, és az eredmények azt sugallják, hogy ha az ebben az útvonalban lévő két gén, a MEPCE és a HNRNPA2B1 egyike hiányzik, vagy inaktív, az idegsejtek sérülékenyebbé válnak az Alzheimer-kóros betegek agyában kialakuló tau-fibrillumokkal szemben. A kutatók ezt a hatást úgy bizonyították, hogy gyümölcslegyeken és indukált pluripotens őssejtekből (IPSC) származó emberi neuronokban kiütötték ezeket a géneket.
A tanulmányban közölt második útvonal a DNS-károsodások javításában vesz részt. Ez a hálózat szintén két gént, a NOTCH1 és a CSNK2A1 gént foglalja magában, amelyeket már korábban is összefüggésbe hoztak ugyan az Alzheimer-kórral, de nem a DNS-javítással összefüggésben. Mindkét gén leginkább a sejtnövekedés szabályozásában betöltött szerepéről ismert. A kutatók bizonyítékot találtak arra, hogy amikor ezek a gének inaktívak vagy hiányoznak, két különböző útvonalon keresztül is DNS-károsodás lép fel.
Most, hogy ezeket a célpontokat azonosították, a kutatók remélik, hogy más laboratóriumokkal együttműködve segíthetnek annak feltárásában, hogy az ezeket célzó gyógyszerek javíthatják-e az idegsejtek egészségi állapotát. Fraenkel és más kutatók az Alzheimer-kóros betegekből származó IPSC-k felhasználásával olyan neuronok létrehozásán dolgoznak, amelyeket ilyen gyógyszerek értékelésére lehetne használni.
„Az Alzheimer-kór elleni gyógyszerek keresése drámaian felgyorsul, ha nagyon jó, robusztus kísérleti rendszerek állnak rendelkezésre”, összegzett Fraenkel. “A betegség kutatása során elérkeztünk egy olyan ponthoz, ahol több igazán innovatív rendszer kezd összeállni. Az egyik az IPSC-ken alapuló, az eddigieknél jobb kísérleti modellek, a másik pedig az olyan számítógépes modellek csoportja, amelyek lehetővé teszik számunkra, hogy hatalmas mennyiségű adatot integráljunk. Amikor ez a kettő együttműködik, és már most is erre láttunk egy példát, akkor szerintem komoly áttörést érhetünk el.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Computational strategy reveals potential new targets for Alzheimer's drugs
An integrative systems-biology approach defines mechanisms of Alzheimer’s disease neurodegeneration
Irodalmi hivatkozás:
Matthew J Leventhal, et al. An integrative systems-biology approach defines mechanisms of Alzheimer's disease neurodegeneration, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-59654-w
