A neuropszichiátriai betegségek állatmodelljei

A Nature Neuroscience októberi számában jelent meg Eric Nestler és Steven Hyman cikke, amelyben áttekintik a neuropszichiátriai betegségek állatmodelljeit, felvázolják azokat az akadályokat, amelyek az eredményes gyógyszerfejlesztés útjában állnak, és felvillantanak néhány egérutat, amelyek addig is rendelkezésünkre állnak, amíg alapvetőbb tudásra nem teszünk szert a központi idegrendszer neurobiológiájával és a komplex betegségek genetikai hátterével kapcsolatosan.

Mint írják, az ember neuropszichiátriai betegségeit különösen nehéz állatkísérletekben modellezni, mivel azok legtöbb tünete szubjektív, hiányzanak a biomarkerek és az objektív diagnosztikai tesztek, a kapcsolódó neurobiológiai és genetikai tudásunk roppant kevés. A szerzők azt is hozzáteszik, hogy ennek ellenére az állatmodellek továbbfejlesztése óriási haszonnal jár a betegségek patofiziológiájának megértésében és a gyógyszerfejlesztésben egyaránt, majd a cikkben áttekintik a mentális betegségek (fókuszban a skizofrénia, az autizmus, a depresszió és a bipoláris zavar) állatmodellekkel való leírásának jelenlegi állását, a modellfejlesztés lehetőségeit. A következőkben cikkükből idézünk.

Az állatmodellek hátránya

A neuropszichiátriai betegségek patofiziológiájának megértése frusztrálóan lassan halad, szinte nem találunk új terápiás lehetőségeket. A jelenleg rendelkezésünkre álló legtöbb gyógyszer molekuláris támadáspontját csak azután tudtuk meghatározni, hogy véletlenül felfedeztük klinikai hatékonyságukat még 1960 előtt. A jelenlegi állatmodellek alapvető hibája a gyenge validitás és a kísérleti szerek hatásának gyenge előrejelzése, holott egyre könnyebb pl. genetikai manipulációval különböző állatmodelleket előállítani. A pszichiátriai diagnózisok alapjául szolgáló tünetek jelentős része nem hozható létre állatokban (pl. hallucináció, szomorúság, bűntudat, depresszió, öngyilkossági hajlam), amelyek létrehozhatók, azok is csak megközelítőleg hasonlíthatók össze emberi megfelelőjükkel (pl. abnormális szociális viselkedés, a motiváció, a memória, az érzelmi élet zavarai). Ráadásul egy-egy pszichiátriai betegség szimptómái a különböző embereknél úgy kombinálódnak, hogy az is elképzelhető: két depressziós betegnek nincs is közös tünete – így a vizsgálatukra kifejlesztett állatmodellek is alapvetően különbözhetnek, habár mindkettő a depresszió terápiáját hivatott feltárni. (Kényszerbetegségek modellezéséhez viszont rendelkezésünkre áll egy olyan egérfaj, amelynek tagjai kényszeresen tisztálkodnak.)

A neuropszichiátriai betegségek öröklődő komponensének csak 5 százalékát ismerjük

Statisztikai és ikervizsgálatok révén tudjuk, hogy a neuropszichiátriai betegségek hátterében jelentős az öröklődés szerepe. Az Alzheimer-kór, a fragilis X szindróma és az autizmus egy öröklődő változata kivételével mégis alig ismerjük e betegségek genetikai hátterét, holott a knock out egerek vizsgálata lenne a legmegfelelőbb módszer gyógyszertámadáspontok találásához. Ennek oka: a legtöbb betegség hátterében komplex genetikai eltérések állnak, nem egyetlen gén hibája, és a tudomány (rendszerbiológia) csak napjainkban kezdte feltárni ezen eltérések hálózatait. Kiderült: jelenleg a neuropszichiátriai betegségek öröklődő komponensének csak kb. öt százalékát ismerjük, ezek nagy penetranciájú (hatású), ritka génvariánsok, kis penetranciájú gyakori variánsok, illetve génduplikációk (génsokszorozódások). A többi 95 százalékról – ezt nevezik az öröklődés sötét anyagának – gyakorlatilag fogalmunk sincs. Az ismert 5 százalék felhasználásával azonban létrehozhatók korlátozottan hasznosítható állatmodellek.

További problémát jelent, hogy még a nagy penetranciájú génvariációk is különböző tüneteket, sőt különböző betegségeket okoznak különböző betegekben, még ugyanazon a családon belül is (betegséghálózatok), és a betegségek kockázatát fokozó környezeti ártalmak is különbözőképp hatnak különböző egyénekben.

A cikkírók az általános rész után bemutatják azokat a módszereket, amelyekkel mégis létrehozhatók, illetve validálhatók a skizofrénia, a depresszió és a bipoláris zavar állatmodelljei. Így például szóba kerülnek az anhedóniát (a skizofréniában és a depresszióban egyaránt jellemző örömtelenség), a homeosztatikus zavarokat (pl. alvás- és étvágyzavar), valamint a szorongást (veszélykerülő: annyira fél az újdonságtól, hogy a táplálékot is veszni hagyja) modellező egértörzs, illetve a mánia szimulációja végett stimulánsokkal (amfetamin, kokain) kezelt állatok.

Végezetül Nestler és Hyman megállapítja: az igazi fejlődést az hozza majd el, amikor lehetőségünk lesz nagyszámú beteg teljes genomját szekvenálni (ma ez még darabonként 20 ezer dollárba kerül), az állatmodellek szerepe a patofiziológia megértésében és a gyógyszerfejlesztésben ekkor fog igazán kiteljesedni.