Vércukorszint-függő affinitással rendelkező inzulinkonjugátum a diabétesz kezelésében

A Nature folyóiratban október 16-án jelent meg a dán Global Research Technologies (Novo Nordisk) kutatóinak cikke, amelyben egy olyan szintetikus inzulinkonjugátum fejlesztéséről számoltak be, amelynek affinitása a vércukorszint függvényében változik, és az inzulin reverzibilis megkötésére képes, vagyis képes megakadályozni az inzulin túladagolásakor bekövetkező hipoglikémiát.

A szintetikus konjugátum kódneve NNC2215, és a hagyományos inzulinintervencióktól eltérően reverzibilis reszponzív bioaktivitással rendelkezik. A most közölt cikkben az NNC2215 biztonságosságát és hatékonyságát tesztelték mind in vitro, mind in vivo körülmények között. Ezek az eredmények egy új korszakot indíthatnak el a cukorbetegség kezelésében anélkül, hogy szükség lenne a vércukorszint állandó ellenőrzésére

A cukorbetegség egy olyan gyakori és krónikus állapot, amelynek jellemzője, hogy a szervezet a saját inzulintermelése vagy -modulációja révén képtelen a glükóz-homeosztázis fenntartására. A hagyományos diabéteszkezelési módszerek külsőleg beadott inzulint alkalmaznak a fiziológiai elégtelenségek kompenzálására, ahol a túlzott mennyiségű inzulin alkalmazása hipoglikémiához (vércukorszint <3,9 mM koncentráció) vezethet, ami egyrészt kellemetlen, másrészt veszélyes, súlyos állapotot eredményezhet. A cukorbetegség rutinszerű kezelése megköveteli a glükózszint ellenőrzését és az inzulinadagok folyamatos módosítását. Tekintettel a hipoglikémia veszélyeire, a cukorbetegek gyakran konzervatív inzulinadagokat fogyasztanak (különösen éjszaka, amikor a hipoglikémia kockázata fokozódik), ami szuboptimális glükózszabályozáshoz vezet. Az önszabályozó szintetikus inzulint, amely képes megváltoztatni bioaktivitását a dinamikusan változó glükózkoncentrációban, a hagyományos cukorbetegséggel kapcsolatos beavatkozások biztonságosabb alternatívájaként javasolták, ám sajnos ezen a területen a klinikailag validált bizonyítékok továbbra is hiányosak.

Az NNC2215-öt a kutatók az emberi inzulin meghatározott régiókban történő módosításával hozták létre 3D számítógépes modellek segítségével, így módosították a B29 és a B1 régiót. A makrociklus glükózkötő képességét a mostani vizsgálatban kalorimetriával vizsgálták, a teljes konjugátum glükóz-affinitását pedig tömegspektrometriával mérték. Az NNC2215 teljesítményét különböző laboratóriumi tesztekkel (glükóz-affinitás, foszforiláció, zsírtermelés mérése) és állatkísérletekkel (glükózkontroll, valamint farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatok) értékelték. A laboratóriumban a vizsgálatokat genetikailag módosított hörcsög vesesejtekkel, míg az állatkísérleteket hím Sprague-Dawley patkányokon és nőstény sertéseken végezték.

Az NNC2215 glükózkötő képességének tömegspektrometriás vizsgálatai azt mutatták, hogy a legerősebb kötődés 4 mM alatti glükózkoncentrációknál következett be. Az NNC2215 kötési affinitása 0 és 20 mM között jelentkezett, ami megfelel a cukorbetegeknél jellemzően megfigyelhető glükózszinteknek (3,9 mM és 30 mM között), vagyis optimális érzékenységi tartománynak tekinthető. Állatmodellekben az NNC2215 dinamikusan szabályozta az inzulin felszabadulását a patkányok vérének glükózszintje alapján, sertésmodellekben pedig a hipoglikémia elleni védőhatást is sikerült kimutatni.

További kedvező eredmény volt, hogy az NNC2215 alacsonyabb dózisok beadásakor akár 30%-kal is képes volt kompenzálni a további humán inzulin bevitelét, így biztosítva a megbízható és hatékony glükózszabályozást. Ez lehetővé teheti a kisebb adagokban végzett, gyakoribb inzulinadagolást, javítva a cukorbetegség kezelését a hipoglikémia kiváltásának kockázata nélkül.

Figyelemre méltó, hogy a diabéteszes sertésmodellekben az NNC2215 glükózérzékeny inzulinreakciója kevésbé súlyos vércukorszint-csökkenést eredményezett a degludek inzulinhoz képest. A glükózinfúzió leállítása után az NNC2215 átlagosan 4,5 mM körüli vércukorszintet tartott fenn, míg a degludek inzulin 3 mM alá csökkentette a szintet. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az NNC2215 az „intelligens” inzulinterápiák új generációjához vezethet, amely javítja a glükózkontrollt, miközben minimalizálja a hipoglikémia és más mellékhatások kockázatát.

Az NNC2215 és a hasonló jövőbeli inzulinkonjugátumok dinamikusan képesek megváltoztatni glükóz homeosztázis tulajdonságaikat, növelve a bioaktivitást magas vércukor-koncentráció esetén, és csökkentve azt, amikor a glükózkoncentráció alacsony. Az ilyen jellegű készítmények jelentősen méréskelhetik a diabétesz kezelésének mind a rövid, mind a hosszú távú kockázatait, és az esetleges szövődmények rizikóját.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New glucose-sensitive insulin NNC2215 couldtransform diabetes care by loweringhypoglycemia risk

Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia

Irodalmi hivatkozás:

Hoeg-Jensen, T., Kruse, T., Brand, C.L. et al. (2024) Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia. Nature. doi:10.1038/s41586-024-08042-3. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08042-3