Univerzális védelmet biztosíthat egy új oktavalens influenza vakcina

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) adatai szerint a szezonális influenzajárványok évente világszerte körülbelül 3-5 millió súlyos megbetegedést és körülbelül 290-650 ezer halálesetet okoznak. A három humán influenzavírust, az A, B és C vírust IAV, IBV és ICV névvel jelölik, és mindegyiknek több (11-18) altípusa van, amelyeket a hemagglutin (HA) és a neuraminidáz (NA) felszíni glikoproteinjeik különböztetnek meg. A H1N1 és H3N2 IAV törzsek és az IBV széles körben elterjedtek az emberek között, a H2, H5 és H7 altípusok pedig a madarak körében számítanak endemikusnak. A jelenlegi influenza elleni vakcinák a forgalomban lévő emberi törzsek három vagy négy szezonális altípusán alapulnak, hatékonyságuk 10% és 60% között mozog. Az influenza magas mutációs rátája és a szelektív immunnyomás miatt gyakori antigénvariáció lép fel, ami lehetővé teszi az immunrendszer kijátszását. Ezért minden évben frissített vakcinaformulákra van szükség, és az új vírusvariánsok akár új világjárványt is okozhatnak, ha a már meglévő immunitást sikeresen elkerülik.

Pont ezért a mostani fejlesztés célja az volt, hogy egy olyan univerzális rekombináns vakcinajelöltet teszteljen, amely képes több influenzavírus törzs ellen több szezonban is védelmet nyújtani. A fejlesztés során rekombináns antigéneket alkalmaztak, amelyekkel leküzdhetők a hagyományos inaktivált vagy attenuált vakcinák korlátai. A hagyományos influenza elleni vakcinákat embrionált csirketojásban állítják elő, és ennek hátrányos vonása, hogy olyan tojásspecifikus adaptív mutációkat tartalmaznak, amelyek korlátozzák a vírusspecifikus immunitás indukcióját. Ezzel szemben a rekombináns antigének specifikus antigénhelyeket céloznak, amelyek neutralizáló antitestek képződését váltják ki. Ezek hatékonyabban működnek, mint a hagyományos vakcinák a normál és a magas kockázatú csoportokban, csökkentve a kórházi kezelés kockázatát.

A mostani vizsgálat során a kutatók a számítógéppel optimalizált, széles körben reaktív antigén (COBRA; computationally optimized broadly reactive antigen) módszert alkalmazták: számos szekvenciát izoláltak több ezer izolátumból, majd meghatározták azokat a széles körben reaktív immunogéneket, amelyek immunválaszt váltanak ki számos, több évszakban keringő törzzsel szemben is. Egy korábbi egérkísérletben a COBRA HA és NA immunogéneket tartalmazó intramuszkuláris heptavalens vakcina megvédte a vizsgálati egereket mind a szezonális, mind a potenciális pandémiás IAV-törzsek ellen. Ennek hiányossága, hogy az intramuszkuláris vakcinák nem képesek helyi nyálkahártya-immunitást kiváltani. Az intranazális vakcinák viszont helyi és szisztémás immunválaszt is kiváltanak a légúti kórokozókkal szemben, ami megakadályozza a vírus kolonizációját a belépési helyen, ezáltal csökkentve a vírusátvitel és a súlyos megbetegedés valószínűségét. További előnyük, hogy beadásuk kevésbé fájdalmas, kényelmesebb, kevesebb szakértelmet igényel, és kevesebb szövődménnyel jár.

A mostani vizsgálatban a COBRA HA H1, H2, H3, H5 és H7 antigének, az IBV és a NA N1 és N2 rekombináns antigének oktavalens kombinációit vizsgálták.A vakcinajelöltet intranazálisan adták be naiv vagy preimmun vadászgörényeknek, míg egy kontroll vakcinát preimmun állatok egy másik csoportjának adtak be. (A vadászgörények azért lettek specifikusan az influenzafertőzések tanulmányozására kiválasztott állati modellszervezetek, mert a fertőződés mechanizmusában és az immunológiai válasz számos kulcsfontosságú aspektusában nagyfokú hasonlóságot mutatnak az emberrel.

A vakcinázást követően mind a nyolc antigénkomponens IgG-kötő antitesteket indukált. A preimmunizált csoportban az antitesttiterek emelkedtek, míg a naiv görények magas antitest szintet mutattak a vakcina mind a nyolc komponensével szemben. A kontrollcsoportban a titerek változatlanok maradtak, kivéve a H1-ellenes antitestek csökkenését. A preimmunizált csoportban a 2009-ben, 2015-ben, 2018-ban és 2019-ben izolált posztpandémiás H1N1 törzsekkel szembeni hemagglutinációs gátlási (HAI) titerek szignifikánsan magasabbak voltak a kiindulási szintnél. Ez az immunválasz jelentős, mivel a korábbi törzsek HAI-aktivitása nagyon alacsony volt. Az egyik IBV-vonal fertőzését követően mindkét IBV-törzzsel szemben keresztreaktív anti-IBV HAI-antitestek termelődtek. A preimmunizált görényekben az oltás utáni HAI-titerek az összes IBV-törzzsel szemben megfigyelhetőek voltak, függetlenül a törzstől. A naiv vakcinázott csoportban a HAI-titerek csak a fertőző törzzsel szemben mutattak kis mértékű növekedést.

A vakcinajelölt védett a H1N1, IBV és H5N1 fertőzést követő megbetegedéssel szemben a naiv és a preimmunizált görényeknél. A legnagyobb védelmet a pre-immunizált vakcinázott csoportban figyelték meg. A nyálkahártya-immunitás is ebben a csoportban volt a legmagasabb; mind a preimmunizált, mind a naiv görényeknél azonban az immunizálást követő ötödik napon már kimutathatatlan vírustitereket mutattak ki az orrkenetekben. A nyolc COBRA HA/NA fehérje keveréke intranazális adjuvánssal keverve tehát ígéretes univerzális influenzavakcina jelölt. A jelenlegi vizsgálatban kifejlesztett új vakcinaformuláció kiegyensúlyozott helper/citotoxikus/gyulladásos T-sejt választ biztosított, miközben a vírus-specifikus epitópok elleni IgG-antitestek széles skálájának termelődését indukálta. Ráadásul ez az oktavalens vakcina olyan keresztreaktív választ váltott ki, amely új törzsek ellen is hatásos volt, ami a jövőben egy potenciális univerzális influenza elleni vakcina kulcsfontosságú szempontja. Mindhárom görénycsoport keresztreaktív védelmet mutatott a halálos H5N1-fertőzéssel szemben, ami a konzervált HA-törzs elleni antitestek jelenlétének tulajdonítható. Ezek semlegesíthetik ezt a törzset a fúzió gátlása vagy az Fc-receptor által közvetített antitest-függő sejtes citotoxicitás révén.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Octavalentintranasalfluvaccineproveseffective in neutralizingbothexisting and emergingstrains

Intranasaladministration of octavalent next-generation influenza vaccineelicits protective immune responsesagainstseasonal and pre-pandemicviruses