Új megközelítés az oszteoporózis kezelésében

A mostani tanulmányban a kutatók azonosítottak egy agrin nevű fehérjét, amely alapvető szerepet játszik a csonttömeg és a csontminőség megőrzésében.

Az oszteociták az oszteoblasztokból származnak, amelyek a csontképződésért felelősek, és a csontszövet szabályozóiként működnek. Segítenek fenntartani a szövetek homeosztázisát, amely elengedhetetlen ahhoz, hogy a csontok egész életen át erősek maradjanak. Eddig csak az volt ismert, hogy az agrin fontos szerepet játszik a szívizom regenerálódásában és a porc képződésében. A Márcio Mateus Beloti vezette kutatócsoport elsőként vizsgálta meg azt, hogy ez a fehérje hasonló szerepet játszik-e a csontszövetben is.

Az agrin csontokban betöltött szerepének vizsgálatára az motivált minket, hogy mind a csont-, mind a szívszövet ugyanabból a sejttípusból, a mesenchymából származik. Más szavakkal, a test fejlődése során az izmok és a csontok eredete közös, ezért úgy gondoltuk, hogy az agrin fehérje talán a csontszövet regenerációjában is szerepet játszhat – derített fényt a kutatás kiindulópontjára Beloti.

Egy 2021-es tanulmányban Beloti csoportja kimutatta, hogy a csontszövet mineralizált mátrixának kialakulásáért felelős oszteoblasztok termelik az agrin fehérjét, majd kísérletet végeztek abból a célból, hogy meghatározzák, mi történik, ha eltávolítják a fehérjét ezekből a sejtekből. Felfedezték, hogy agrin nélkül az oszteoblasztok kevésbé differenciálódtak, és ennek következtében kevesebb mineralizált csontmátrix jött létre.

Ez a megfigyelés a következőket jelentette számunkra: az aktív agrinnal rendelkező oszteoblasztok fiziológiailag csontszövetet képeznek. Ha ezek a sejtek betegség vagy más ok miatt abbahagyják ennek a fehérjének a termelését, akkor problémák adódnak a csontszövet képződésével – fejtette ki Beloti.

Ezen eredmények alapján a kutatócsoport egy második típusú csontsejtet is elkezdett vizsgálni, mégpedig a sejtdifferenciálódás végső szakaszában lévő, érettebb oszteoblasztokat, az oszteocitákat, és a következő kérdést tették fel: lehetséges-e, hogy az agrin fehérjét az oszteociták is termelik, és fontos szerepet játszik azok működésében?

Ennek a lehetőségnek a vizsgálatához a kutatók genetikailag módosított knockout egereket használt, amelyekben az agrin termelését az oszteocitákban deaktiválták (feltételes knockout). Ez a megközelítés azért volt szükséges, mert az agrin teljes hiánya súlyos légzési komplikációk miatt születéskor halált okoz. Ezért lehetetlen lenne az agrinhiány csontokra gyakorolt hatását olyan állatokon vizsgálni, amelyek szervezetében egyáltalán nincs agrin.

A kutatók CRISPR-Cas9 technológiával olyan állati modellszervezetet hoztak létre, amelyben az agrin fehérjét csak az oszteocitákból távolították el. Ez lehetővé tette a kutatók számára, hogy az agrin szerepét kifejezetten a csontokban elemezzék, anélkül, hogy az más testrészekben történő termelését befolyásolták volna.

A génmódosított egereket születésüktől kezdve figyelemmel kísérték, majd hathetes korukban újra értékelték őket. Ezután összehasonlították őket a kontroll csoportban lévő, nem génmódosított állatokkal. Az eredmények egyértelműek voltak: bebizonyosodott, hogy az oszteociták termelik az agrin fehérjét, és annak hiánya közvetlenül befolyásolja a csontok egészségét. Azok az egerek, amelyek oszteocitáiban nem volt agrin, jelentős csonttömeg-csökkenést mutattak, valamint csontjaik összetételében, szerkezetében olyan fizikai és kémiai változások jelentek meg, amelyek rontották a szövet szerkezetét, így a csontok törékenyebbé váltak.

Annak ellenére, hogy az állatok azonos korúak voltak, az agrin nélküli oszteocitákat hordozó egerek csonttömeg-összetételében jelentős különbségek mutatkoztak a kontroll csoport állataihoz képest – összegezte az eredményeket a professzor. – A csonttömeg-veszteség volumene jelentős, 30% körüli volt. A csontsűrűség (amely a csont tömörségét és ellenállóképességét tükrözi) szintén körülbelül 30%-kal alacsonyabb volt. Egy törésvizsgálat során, amely a csont töréséhez szükséges erőt méri, a kutatók azt találták, hogy az agrin nélküli csontok töréséhez 15%-kal kevesebb erőre volt szükség.

A kutatók ezután megvizsgálták, hogy mi történik sejtszinten, ami miatt az agrin hiánya csonttömeg-veszteséghez és az abból következő törékenységhez vezet. A laboratóriumban az agrin hiánya megzavarta az oszteociták érését és működését, ami csökkentette a csontot képező oszteoblasztok, és növelte a csontot lebontó oszteoklasztok aktivitását.

Beloti professzor szerint az eredmények megerősítik azt az elképzelést, hogy az agrin alapvető láncszem az oszteociták, oszteoblasztok és oszteoklasztok közötti kommunikációs körfolyamatban, ami új terápiák lehetséges célpontjává teszi. A fehérje segít megőrizni a szövetek integritását azáltal, hogy szabályozza ezt a sejtek közötti egyensúlyt, még olyan esetekben is, amikor a csontvesztés nem közvetlenül kapcsolódik az agrin hiányához. Az agrin sejten belüli termelésének stimulálása például olyan mechanizmust hozhat létre, amely kompenzálja a csontszövet károsodását.

A felfedezések ellenére még nem ismert, hogy vannak-e olyan betegségek, amelyek természetes módon az agrin fehérje termelésének csökkenéséhez vezethetnek az emberi szervezetben. A kutatás következő lépése az agrin és az oszteoporózis kialakulása közötti lehetséges kapcsolat vizsgálata lesz. A cél annak megállapítása, hogy a fehérje hiánya súlyosbítja-e a világszerte több millió embert, különösen az idősebb korosztályt érintő oszteoporózis hatásait.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

The protein agrin is essential for balancingbonetissue, researchfinds

Agrin-deficientosteocytesdisruptbonetissuehomeostasis in malemice

Irodalmi hivatkozás:

Maria Paula OliveiraGomes et al, Agrin-deficientosteocytesdisruptbonetissuehomeostasis in malemice, International Journal of Biological Macromolecules (2025). DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2025.142551