Új immunterápiás módszer szolid tumorok ellen
A CAR-T terápiák továbbfejlesztett változata lehet a kiméra antigénreceptor makrofágokat alkalmazó CAR-M kezelés.
A Biomarker Research folyóiratban január 3-án jelent meg a dél-koreai National Research Council of Science and Technology kutatóinak cikke, amelyben egy olyan új onkológiai immunterápiás megközelítést írtak le, amely kiegészítheti a meglévő CAR-T (kiméra antigénreceptor T-sejt) kezeléseket. A Dr. Chi Hoon Park vezetésével dolgozó kutatócsoport a perifériás vérből származó emberi makrofágokba szintetikus gének stabil beillesztésével, lentivirális hordozórendszer segítségével sikeresen hozott létre CAR-M kiméra antigénreceptor makrofágokat (CAR-M). Ez az áttörés várhatóan kiterjeszti a CAR-terápia hatásos alkalmazását a vérrákon túl a szolid tumorokra is.
A CAR-T sejtterápia során a beteg T-sejtjeit kivonják, genetikailag módosítják őket, hogy specifikus rákos sejteket célozzanak meg, majd visszahelyezik a betegbe. Bár a CAR-T terápia rendkívül hatékony a vérrákos megbetegedések, például a leukémia különböző típusai ellen, a szilárd daganatok, például a tüdőrák kezelésében jelentős kihívásokkal néz szembe. A makrofágok, az immunsejtek egy fajtája, eleve hatékonyabban képesek a szolid tumorokba infiltrálódni mint a T-sejtek. A meglévő makrofág-alapú terápiáknak azonban voltak korlátai, különösen a génmódosítások rövid életű jellege miatt, ami csökkentette terápiás hatékonyságukat.
A kutatócsoport számos olyan innovatív módszert fejlesztett ki, hogy a CAR-t kódoló szintetikus géneket hatékonyan juttassa a makrofágokba anélkül, hogy sejtkárosodást okozna:
A toxicitás kiküszöbölése: a hagyományos génátviteli módszerek polibrént használnak, egy kationos polimert, amely fokozza a vírus bejutását, de erősen mérgező a makrofágokra nézve. A kutatók kivették a folyamatból a polibrént, és a vírus expozíciós idejét 1,5 óráról 16 órára hosszabbították, ami biztonságosabb és hatékonyabb géntranszfert tesz lehetővé.
A transzdukció időzítésének optimalizálása: mivel a makrofágok génfelvételének hatékonysága a differenciálódási stádiumuktól függ, a fertőzésnek a differenciálódás 7. napjára való késleltetésével a génexpressziós arányok jelentősen javultak.
A vírus bejutásának hatékonyabbá tétele: a kutatók a VSV-G (Vesicular Stomatitis Virus G) fehérjét, a vírus sejtekbe való bejutását elősegítő kulcskomponenst a kodonszekvenciák módosításával optimalizálták, ez az adaptáció jelentősen javította a génátvitel hatékonyságát.
Stabil génexpresszió biztosítása: a kutatók az EF1α promótert alkalmazták, amely lehetővé tette, hogy a makrofágok akár 20 napig is fenntartsák a CAR-gén expresszióját, legyőzve a korábbi génstabilitási korlátokat.
Az ezzel a protokollal létrehozott CAR-M sejtek erős daganatellenes hatást mutattak. A fluoreszcens mikroszkópiás elemzések szerint Nalm6 (akut limfoblasztos leukémia) és Raji (B-sejtes limfóma) sejtekkel együtt tenyésztve a CAR-M makrofágok hatékonyan kebelezték be és pusztították el a rákos sejteket.
A kutatócsoport a továbbiakban a CAR-M előállítás felskálázását és a klinikai alkalmazásokhoz szükséges nagy hatékonyságú kezelési protokollok továbbfejlesztését tervezi.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Novel cancer immunotherapy approach could complement existing CAR-T treatments
Lentivirus-based production of human chimeric antigen receptor macrophages from peripheral blood
Irodalmi hivatkozás:
Choi, J. U., et al. (2025). Lentivirus-based production of human chimeric antigen receptor macrophages from peripheral blood. Biomarker Research. doi.org/10.1186/s40364-024-00703-9.
