Új gyógyszercélpont 2-es típusú cukorbetegség prevenciójában

A JAX kutatói a mostani vizsgálatuk során azt figyelték meg, hogy a DNS-szekvencia bizonyos változásai, amelyekről ismert, hogy növelik a cukorbetegség kockázatát, összefüggést mutatnak a hasnyálmirigy sejtjeinek stressztűrő képességével. Az ilyen génváltozatokkal rendelkező embereknél a hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjei nagyobb valószínűséggel hibásodnak meg vagy halnak el, ha stressznek és gyulladásnak vannak kitéve.

A kutatók a hasnyálmirigy béta-szigetsejtjeiben a sejtekre ható stressz két olyan típusát vizsgálták, amelyeket korábban már kapcsolatba hoztak a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával:

1. Az endoplazmatikus retikulumot (ER) terhelő stressz akkor lép fel, amikor a sejtek túlterhelődnek, mivel a szervezetnek rengeteg fehérje - például a vércukorszint szabályozását segítő inzulin - előállítására van szüksége.
2. Citokin eredetű stressz pedig akkor lép fel, amikor az immunrendszer túlzott gyulladásos jeleket küld - ez történik az elhízás és az anyagcsere-betegségek esetében.

Mindkét esetben a stressz végül ahhoz vezethet, hogy a béta sejtek vagy elhalnak, vagy olyan funkcionális károsodást szenvednek, ami ahhoz vezet, hogy csökken,majd megszűnik az inzulin termelése.

A kutatást vezető Michael L. Stitzel csoportja egészséges emberi béta sejteken idézett elő ER stresszt vagy citokin stresszt, majd nyomon követték az RNS-molekulák szintjének változásait, valamint azt, hogy a különböző DNS-szakaszok mennyire voltak szorosan vagy lazábban összehajtogatva a sejtek belsejében - vagyis megpróbálták meghatározni, hogy stressz esetében mely régiók aktivizálódnak. Megállapították, hogy több mint 5000 génnek, vagyis az egészséges szigetsejtek által expresszált összes gén közel egyharmadának változik meg az expressziója az ER vagy a citokin stressz hatására, de azt is sikerült megfigyelni, hogy a legtöbb gén csak az egyik vagy a másik stresszválaszban vett részt, ami alátámasztja azt a koncepciót, hogy a cukorbetegségben (legalább) két különálló stresszútvonal játszik szerepet. Ezenkívül a szigetsejtekben jellemzően használt regulátor régiók közül körülbelül minden nyolcadikban a stressz hatására megváltozott a DNS - ezen régiók közül 86-ban már korábbi vizsgálatok is kimutattak olyan genetikai variánsokat, amelyek tipikusan a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának szempontjából leginkább veszélyeztetett embereknél fordultak elő.

“Ez arra utal, hogy az ilyen genetikai variánsokkal rendelkező emberek szigetsejtjei rosszabbul reagálnak a stresszre, mint másoké, vagyis kevésbé ellenállóak a stresszel szemben” - nyilatkozta Stitzel. A kutatócsoport egy olyan génre is felfigyelt, amely mindkét típusú stresszhatás esetében aktivizálódott: ez a MAP3K5 nevű gén. Korábbi vizsgálatok már kimutatták, hogy ez a gén képes megváltoztatni a szigetsejtek pusztulásának mértékét olyan egerekben, amelyekben az inzulint kódoló génben cukorbetegséget okozó mutáció volt. Stitzel és munkatársai most azt figyelték meg, hogy a MAP3K5 magasabb aktivitása (fokozott expressziója) több szigetsejt elhalásához vezetett, amennyiben a sejteket ER stresszhatás érte. A MAP3K5 blokkolása viszont a szigetsejteket ellenállóbbá tette az ER stresszel szemben, és csökkentette a stressz hatására bekövetkező sejtpusztulás kockázatát.

Stitzel csoportja a MAP3K5-öt célzó kismolekulás hatóanyagot keresett, és egy olyan készítményre bukkantak, amelyet már klinikai vizsgálatokban értékelnek: ez a selonsertib (jelenleg alkoholos és nem-alkoholos steatohepatitis [NASH] valamint pulmonális artériás hipertónia [PAH] indikációkban vizsgálják már fázis II és fázis III szakaszban). A hatóanyaggal végzett korai vizsgálatok azt mutatták, hogy csökkentheti a cukorbetegség súlyos szövődményeinek kockázatát.

A mostani új eredmények a hatóanyag egy másik lehetséges indikációját azonosították: igen valószínű, hogy a selonsertib a szigetsejtek stresszrezilienciájának fokozásával hasznos lehetne a 2-es típusú diabétesz megelőzésében a betegség szempontjából leginkább veszélyeztetett emberek körében.

“Külön jó hír, hogy a hatóanyag már klinikai vizsgálatokban szerepel, de még sok további munkára van szükség annak megértéséhez, hogy a gyógyszer valóban felhasználható-e primer prevenció céljára” - összegzett Stitzel.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New insightsintohow stress affects pancreatic cells and diabetes risk

Multi-omic human pancreatic islet endoplasmicreticulum and cytokine stress response mappingprovides type 2 diabetes geneticinsights

Irodalmi hivatkozás:

Sokolowski, E. K., et al. (2024) Multi-omic human pancreatic islet endoplasmicreticulum and cytokine stress response mappingprovides type 2 diabetes geneticinsights. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.006.