Régi-új gyógyszercélpont petefészekrák kezelésében

A validáló vizsgálatok során a kutatók egy csúcstechnológiás térbeli genomikai modellező módszert és preklinikai állatmodelleket használtak, a petefészekrákos betegektől származó tumorminták pedig tovább erősítették az eredményeket.

A kutatás során sikerült megállapítani, hogy a petefészekrákos sejtek interleukin-4 (IL-4) molekulákat termelnek, amelyek egyébként az asztmával és az atópiás dermatitisszel (ekcémával) is összefüggésbe hozhatók. Az IL-4 segítségével a tumorok olyan védekező környezetet hoznak létre, amely képes távol tartani a daganatokat elpusztító immunsejteket, így a tumorok ellenállóvá válnak az immunterápiával szemben. Az IL-4 aktivitását gátló dupilumab nevű gyógyszert az Egyesült Államokban az FDA korábban jóváhagyta, és már alkalmazzák is asztma és ekcéma kezelésére. Az új tanulmány szerint a dupilumabot vagy hasonló gyógyszereket a petefészekrák immunterápiájának fokozására is fel lehetne használni.

A petefészekrák az egyik leghalálosabb rákos betegség: a betegek 50 százaléka a diagnózist követő öt éven belül meghal. Míg az olyan immunterápiás gyógyszerek, mint a PD-1 molekulát célzó pembrolizumab, hatékonyságot mutattak a melanoma és a tüdőrák kezelésében, a petefészekrák esetében nem javították jelentősen a túlélési arányt. Ez részben azért van így, mert a petefészek-daganatokban kevesebb az olyan mutáció, amely az immunrendszer számára könnyen felismerhetővé teszi azokat. Emellett korábbi kutatások szerint ezek a daganatok ellenállóvá válhatnak az immunterápiával szemben, mivel olyan mikrokörnyezetet hoznak létre, amely megakadályozza az immunsejtek infiltrációját. A kritikus kérdés a kutatók szerint az volt, hogy vajon hogyan alakítják ki a tumorok ezt a számukra protektív mikrokörnyezetet?

A kérdés megválaszolásához az Alessia Baccarini és Brian D. Brown vezetésével dolgozó kutatócsoport egy új genomikai technológiát használt, amely Perturb-map néven ismeretes. A Perturb-map a hagyományos génszerkesztési CRISPR-szűrést - ahol több száz gént egyszerre „perturbálnak” - a legmodernebb térbeli képalkotási eljárásokkal egészíti ki. Ez lehetővé teszi annak feltárását, hogy az egyes gének milyen szerepet töltenek be a tumorkörnyezet szabályozásában. A kutatás során az derült ki, hogy az IL-4 gén eltávolítása a petefészekrákos sejtekből érzékennyé tette a daganatokat az anti-PD-1 terápiára.

“Meglepő módon az IL-4-hiányos rákos sejteket az immunrendszer még akkor is elpusztította, amikor IL-4-termelő rákos sejtekbe ültettük be őket - ez az intratumorális heterogenitás, amely szintén hozzájárul a rák gyógyszerrezisztenciájának kialakulásához” - nyilatkozta Brian D. Brown professzor.

A kutatók ezután az anti-PD-1 és az IL-4 receptor blokkoló gyógyszerek kombinációit tesztelték agresszív áttétes petefészekrákban szenvedő egereken, és megállapították, hogy ez a kombinált kezelés jelentősen meghosszabbította a túlélésüket.

További preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a petefészekrák az IL-4-et arra használja, hogy a makrofágokat, egyfajta immunsejtet, a rákos sejtek védelmezőjévé programozza át. Az IL-4-programozott makrofágok megakadályozták, hogy a T-sejtek megöljék a rákos sejteket. Amikor azonban az IL-4-et blokkolták, a rákos sejteket körülvevő mikrokörnyezet megváltozott, és ez a rosszindulatú sejteket fogékonnyá tette arra, hogy az immunrendszer elpusztítsa őket.

Eredményeik további validálása érdekében a kutatócsoport emberi petefészek-tumorokból kivett mintákat vizsgált, és azt tapasztalták, hogy a betegek humán tumorsejtjei is termelnek IL-4-et. Sőt, a betegek daganataiból származó egyetlensejt RNS szekvenálási adatok elemzése - amely azt vizsgálja, hogyan expresszálódnak a gének a sejtekben - kimutatta, hogy a makrofágok erős IL-4 szignalizációt mutattak, ami arra utal, hogy az IL-4 az egér modellszervezeteknél tapasztalthoz hasonló szerepet játszik az emberi petefészekrákban, és ez lehet az egyik oka annak, hogy a betegeknél az immunterápia alkalmazása nem bizonyult sikeresnek.

”A petefészekrákkal kapcsolatban már szinte elkönyveltük, hogy nem reagál a meglévő immunterápiás beavatkozásokra, ezért eléggé megdöbbentő volt számunkra, hogy egyetlen molekula, az IL-4 blokkolásával és a tumor mikrokörnyezetének megváltoztatásával sikerült ezeken a nehezen kezelhető daganatokon fogást találnunk” - tette hozzá Dr. Brown. “Ez újabb bizonyíték arra, hogy a tumor mikrokörnyezetének, és nem csak maguknak a rákos sejteknek a megcélzása is jótékony hatással járhat.”

Bár ezek az eredmények biztatóak, a kutatók hangsúlyozzák, hogy további klinikai vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy az IL-4 célzott blokkolása javíthatja-e a kezelési eredményeket. Tekintettel arra, hogy a dupilumabot az FDA már engedélyezte asztma és ekcéma kezelésére, a gyors klinikai tesztelés lehetősége adott, sőt, már folyamatban van egy olyan klinikai vizsgálat, amelyben azt tesztelik, hogy a dupilumab javíthatja-e a tüdőrákos betegek anti-PD-1 immunterápiáját, és az eddigi eredmények több betegnél kedvező válaszokat mutattak ki.

”A petefészekrák egy olyan betegség, amelyet nagyon nehéz korán felismerni, és ha egyszer diagnosztizálják, gyakran már túl késő. Izgatott vagyok, mivel könnyen lehet, hogy ezek az eredmények megváltoztathatják a betegek gyógyulási esélyeit. Az IL-4 útvonalat már célzottan használják olyan betegségek kezelésére, mint az ekcéma, és bízom benne, hogy a petefészekrák esetében is hatékonyan célozható - ezzel komoly segítséget nyújthatunk azoknak a nőknek, akik ebben a szörnyű betegségben szenvednek” - összegzett Dr. Baccarini.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New therapeutic target overcomes ovarian cancer immunotherapyresistance

Ovarian cancer-derived IL-4 promotesimmunotherapyresistance

Irodalmi hivatkozás:

Mollaoglu, G., et al. (2024) Ovarian cancer-derived IL-4 promotesimmunotherapyresistance. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.006.