hirdetés
2025. augusztus. 30., szombat - Rózsa.
hirdetés

 

Nem módosíthatjuk tetszésünk szerint a genomot

Rákot okozhat a génszerkesztés

A CRISPR-Cas9-cel végrehajtott génszerkesztés, amit betegségek kijavítása érdekében végeznek, tumorok kialakulását eredményezheti, írja két párhuzamosan megjelent Nature Medicine-tanulmány. A kommentátorok felhívják a figyelmet: az eredmény alapvetően megváltoztatja számos CRISPR alapú terápiát fejlesztő vállalat helyzetét.

A Nature Medicine-ben publikált mindkét vizsgálat – egyik a svéd Karolinska Institute, a másik a Novartis kutatóinak munkája – arra az eredményre jutott, hogy a CRISPR-Cas9-cel sikeresen editált sejtek potenciális időzített bombák, és tumorok kialakulását eredményezhetik.

A CRISPR környékét már két potenciális halálos lövés is érte, írja a STAT című, élettudományokról, biotech vállalatokról és pharmabizniszről beszámoló amerikai lapban Sharon Begley: az egyik az a 2017-es bejelentés (Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo; Nature Methods), miszerint a módszer rengeteg olyan helyen is elvágja a DNS-t, ami nem volt megcélozva – ezt a tanulmányt egyébként idén áprilisban visszavonták –, a másik, idei támadás pedig arról szólt, hogy a humán immunrendszer ellenségként ismeri fel a Cas9-et (Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans; bioRxiv) – erre a problémára azonban még azt mondták, más DNS-vágó olló használatával kikerülhető.

Most a Karolinska Institute és a Novartis kutatói humán retina és pluripotens őssejteket tanulmányozva egymástól függetlenül jutottak hasonlóan ijesztő eredményre. Mint a tanulmányok írják, a standard CRISPR-Cas9 módszer úgy működik, hogy a sejtmagi DNS duplahélixének mindkét szálát elvágja, azonban ez a sérülés arra ösztönzi a sejtet, hogy aktiválja a p53 gén által irányított biokémiai elősegély-rendszerét, ami vagy kijavítja az elvágott DNS-t, vagy öngyilkosságra készteti a sejtet. Bármelyik úton indul is meg a sejt, az eredmény ugyanaz lesz: a CRISPR nem működik, vagy mert a p53 megakadályozza a génszerkesztést, vagy mert az átszerkesztett sejt elpusztul. Mindez megmagyarázhatja azt a mára már általános megfigyelést, miszerint a CRISPR hatékonysága igencsak alacsony, és a génszerkesztés csak a CRISPR-rel kezelt sejtek töredékében sikeres, leginkább azokban, amelyekbe vírus segítségével juttatják az eszközt – a Novartis kutatóinak eredménye szerint egyébként a p53 a pluripotens őssejtekben tizenhetedére csökkenti a CRISPR hatékonyságát.

Copyright: <a href='https://hu.123rf.com/profile_kotkoa'>kotkoa / 123RF Stock fotó</a>

Emma Haapaniemi, a Karolinska-tanulmány (CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response; Nature Medicine) vezető szerzője a STAT-nak adott nyilatkozatában kifejti: mivel a CRISPR-Cas9 révén elvágott DNS aktiválja a p53-at, a génszerkesztés valójában sokkal bonyolultabb, mint eddig gondoltuk. Nemcsak arról van szó, hogy a p53 visszacsinálja a génszerkesztés eredményét vagy apoptózisra készteti az átszerkesztett sejtet, hanem arról is, hogy azok a sejtek maradnak életben sikeres editálás után, amelyekben diszfunkcionális a p53. Márpedig a p53 diszfunkcióját eredményező mutációk a felelősek számos tumorért: az ováriumkarcinomák feléért, a kolorektális rákok 43%-áért, a tüdőrákok 38%-áért, a hasnyálmirigy-, gyomor- és májrákok egyharmadáért, az emlőrákok negyedéért. Vagyis a CRISPR-Cas9 akkor eredményes, amikor a sejt rákos átalakulásra hajlamos, mindez pedig problémássá teszi a módszer terápiás célú felhasználását.

A probléma azonban a remények szerint nem megoldhatatlan; egyrészt elképzelhető, hogy más olló nem aktiválja olyan mértékben a p53-at, mint a Cas9, másrészt lehetséges, hogy a probléma csak a génszerkesztés egyik fajtájánál jelentkezik.

A CRISPR-Cas9 egyik felhasználási módja szerint csak kivágnak egy – hibás – DNS-darabot a megcélzott területről, ez a géndiszrupció, azaz a nem-homológ DNS-vég-csatlakoztatás (NHEJ) módszere. A másik felhasználási mód – génkorrekció, azaz homológia-vezérelt javítás (HDR) –  szerint a CRISPR-Cas9 kivágja a hibás DNS-darabot, és jót illeszt a helyére. Mint Haapaniemi kifejti, az általuk tanulmányozott normál, érett sejtekben a géndiszrupciós módszer aktivált p53 mellett is működik.

Jelenleg egyes biotech vállalatok géndiszrupciós módszerrel kísérleteznek pl. a sarlósejtes anémia, a thalassemia, a transthyretin amyloidosis és egyes vakságot eredményező kórképek terápiájában, míg mások génkorrekcióval próbálkoznak a Duchenne-féle muszkuláris disztrófia, glikogén-tárolási betegségek, cisztás fibrózis és súlyos kombinált immunhiány kezelésében; elképzelhető, hogy csak ez utóbbiaknak lesz az a problémájuk, hogy a kevés sikeresen átszerkesztett sejt tumoros elváltozás kialakulását indíthatja be.

A többek között a University of Pennsylvania kutatói által vizsgált lehetőség esetében – a beteg CRISPR-Cas9-cel átszerkesztett T-sejtjeivel küzdeni annak már kialakult rákos megbetegedése ellen – szintén nem kell, hogy problémát okozzon a p53, ahogy a többi olyan génszerkesztésnél sem, amelyben nem vágják át a DNS duplaspirált, csak a nukleinsav egyes bázisait cserélik ki. A bázisszerkesztés során vágás nélkül cserélik jóra a hibás „betűt”, ennek kapcsán a p53 nem aktiválódik.

Az őssejtek esetében azonban mind a géndiszrupció, mind a génkorrekció problémát eredményez, mivel, mint az a Novartis kutatói kimutatták (Robert Ihry és munkatársai: p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells; Nature Medicine), ezek őssejteknél kimutatott sikeréhez egyaránt inaktív p53 szükséges.

Hogyan lehetséges, hogy eddig nem derült ki, hogy a sikeres génszerkesztés tumoros átalakulás forrása lehet? – teszi fel a kérdést a STAT cikkírója. Válaszában Haapaniemi kifejti: a p53 génszerkesztésre kifejtett hatása csak olyan nagy méretű kísérletekben válhatott nyilvánvalóvá, mint amelyekről a két most megjelent Nature Medicine-tanulmány számol be; a kisméretű vizsgálatok, amelyek csak arra fókuszáltak, hogy sikeres-e az átszerkesztés egyetlen sejttípusnál, könnyen elvétették ezt a hatást, továbbá a kísérleti állatokat is hamarabb megölik annál, semmint a tumorok kialakulhatnának náluk.

Dr. Kazai Anita
a szerző cikkei

(forrás: MedicalOnline)
Olvasói vélemény: 1,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés

Könyveink

  • learn more Sportélettani kislexikon

    A sportélettan a sportnak és általában az emberi test mozgásainak az életfolyamatokra gyakorolt hatásaival, és a teljesítőképesség lehető...

  • learn more Aszklépiosztól a betegjogokig

    Tizenkét év telt el azóta, hogy a nagy fehérköpenyes varázslóra felnéző „ketteske”, a gyógyítás tárgyaként kezelt beteg az orvos...

  • learn more Neuroanesztézia és neurointenzív ellátás

    Az idegtudományok haladása gyökeresen átalakította az idegrendszerrel kapcsolatos orvoslást, így az aneszteziológia és az...

  • learn more Sorból ki lóg

    Leírás: Mikrobiológia, járványtan és egészségpolitika szakembereknek és kíváncsiaknak. Nem baj, ha kilógsz a sorból. Lehet, hogy a sorral van a baj! –...

  • learn more 150 EKG kérdés (javított kiadás)

    Bár a gyakorlat és a tapasztalat semmivel sem helyettesíthető, ez a könyv egy lépéssel közelebb áll a klinikai valósághoz, mint azok a...

  • learn more Velencei-tó látványtérképe

    Az elmúlt évek jelentős turisztikai fejlesztései is megtalálhatóak már a Civertan Grafikai Stúdiónak a Velencei-tavat és térségét bemutató...

  • learn more Tükröm, tükröm...

    Ha a tükör nem, ez a könyv megmondja, hogy a problémáink elől, önmagunk elől nem tudunk elmenekülni. A Zsigmond Márta-médiadíjas újságíró, költő és...

  • learn more Szemészet

    Napjainkban új kihívások várnak a szemésztársadalomra. A népesség elöregedésével nő az időskorban előforduló szembetegségek száma. A 80 éven felüli lakosság...

  • learn more Transzfúzió

    A könyv a hazai palettáról évek óta hiányzó munkát pótol. A vérátömlesztés a mindennapi klinikai/kórházi munka során napjainkban is gyakori (olykor...

  • learn more A bizalomtól a találkozásig - Ajkay Klára összegyűjtött írásai és előadásai

    Ajkay Klára klinikai pszichológus, pszichoanalitikus és pszichodráma...

  • learn more Sürgősségi kardiológia

    A Kadix Press Kiadó új könyve az Oxford University Press méltán népszerű kézikönyv sorozatában nagy sikert aratott, akut kardiológiai eseteket...

  • learn more Betegségek megelőzése és korai felismerése

    A könyv nagy szakmai jelentőséggel bíró kiadvány, mert egyaránt szól az átlagembernek és az egészségügy...

  • learn more Ärztliche Kommunikation

    Die Arzt-Patienten-Beziehung erfordert über die alltäglichen Kommunikationsfähigkeiten hinausgehend auch spezielle Kenntnisse. Die alltägliche Praxis...

  • learn more A szociális agy kultúrtörténete

    E kultúrtörténeti kötet a kezdetektől egészen máig feltárja az emberi agy fejlődését, bemutatva azt is, hogyan alakított ki...

  • learn more Korszerű gyakorlati irányelvek az elsődleges orvosi ellátásban

    Könyvünket az elsődleges ellátásban dolgozó klinikusoknak ajánljuk, de nemcsak a...

  • learn more A tudatos jelenlét a függőségből kivezető úton

    Ez a hiánypótló kötet függőségben érintetteknek nyújt praktikus, minden részletre kiterjedő útmutatást a...

  • learn more Reflective recovery

    In this book we invite the reader to take a few steps into the “multiverse” of 12-step fellowship recovery cultures. These fellowships exist in many different...

  • learn more Csoportdinamika

    Ez a könyv Rudas János harmadik műve a csoportokról. Aki korábban tanulta és gyakorolta az önismereti, személyiségfejlesztési, emberierőforrásfejlesztési...

  • learn more Kórtani alapismeretek

    A tankönyv a kórtani alapok ismertetése után részletesen foglalkozik az egyes szervek, szervrendszerek kórtani alapismereteivel. Ez az...

  • learn more Pszichiátriai gondozási kézikönyv

    A könyv a krónikus pszichiátriai betegségek hosszú távú, akár évtizedekig tartó ambuláns ellátási formáját mutatja be. Ez a...