Pszichiátriai rendellenességek közös genetikai háttere

Az élet során tapasztalt élmények, a környezet és a genetika mind befolyásolhatják a pszichiátriai rendellenességeket, de rengeteg dolog múlik a génekben rejlő eltéréseken. Az előző években a pszichiátriai genetika területén dolgozó kutatók kimutatták, hogy vannak olyan közös genetikai szálak, amelyek képesek egyidejűleg fennálló pszichiátriai zavarokat okozni, azaz kapcsolat lehet egyes rendellenességek között. Ez ahhoz a felismeréshez vezetett, hogy a pszichiátriai rendellenességek gyakran átfedik egymást, ami ráadásul megnehezítheti a diagnózist. A depresszió és a szorongás például egymás mellett létezhet, és közös tüneteket mutathat, de ilyen a szkizofrénia és az anorexia nervosa, vagy az autizmus és a figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar (ADHD) kapcsolata is.

2019-ben a Psychiatric Genomics Consortium, a Harvard Egyetem és az UNC School of Medicine kutatói 136 olyan hotspotot azonosítottak a genomban, amelyek nyolc pszichiátriai rendellenességgel hozhatók összefüggésbe. Közülük 109 hot spot több rendellenesség esetében közös, azaz „pleiotróp” volt. Akkoriban azonban még nem volt világos, hogy az ezeken a forró pontokon belüli genetikai variációk miben különböznek azoktól, amelyek csak egyetlen rendellenességben játszanak szerepet.

A mostani tanulmányban Hyejung Won és Patrick Sullivan vezetésével a kutatók ezeknek a genetikai variánsoknak a funkcionális következményeit tárták fel, és két csoportra osztották a génváltozatokat: az egyetlen betegségre specifikus és a több rendellenességben is szerepet játszó változatokra. Kutatásuk azzal a reménnyel kecsegtet, hogy a pleiotróp variánsok a fejlődésben betöltött kiterjedt szerepük és a változásokra való érzékenységük miatt optimális célpontjai lehetnek a kezelésnek.

A pleiotrópiát hagyományosan kihívásnak tekintették, mert megnehezíti a pszichiátriai rendellenességek osztályozását – fejtette ki Won. – Ha azonban képesek lennénk megérteni, feltárni a pleiotrópia genetikai alapjait, az lehetővé teheti számunkra, hogy olyan kezeléseket fejlesszünk ki, amelyek ezeket a közös genetikai tényezőket célozzák, ami aztán segíthetne több pszichiátriai rendellenesség közös terápiával történő kezelésében.

A már említett 2019-es vizsgálat során a UNC School of Medicine és a Psychiatric Genomics Consortium nemzetközi kutatócsoportja nyolc rendellenességgel – autizmus spektrum zavar, figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar (ADHD), szkizofrénia, bipoláris zavar, súlyos depressziós zavar, Tourette-szindróma, kényszerbetegség (OCD) és anorexia nervosa – kapcsolatban végzett genom-szintű asszociációs vizsgálatokat (GWAS; genome-wide association studies), hogy jobban megértse a pszichiátriai rendellenességek közös genetikai alapjait. Az elemzés 136 hotspotot tárt fel a genomban, amelyek ok-okozati hatással vannak a nyolc pszichiátriai rendellenesség közül egyre vagy többre, és az eredmények szerint ezek közül 109 ilyen hely több rendellenességben is azonos volt.

A mostani tanulmány részeként Won és munkatársai több információt akartak kiszedni az ebbe a 136 „forró pontba” ágyazott genetikai variánsokból. Egy nagy teljesítményű technológia, az úgynevezett massively parallel reporter assay (MPRA) segítségével igyekeztek meghatározni, hogy mely ok-okozati variánsok zavarhatják a génregulációt - ez a módszer több ezer szekvencia szabályozó tevékenységét képes párhuzamosan leírni. Ezért a kutatók először a 136 hotspot mind a 17 841 genetikai variánsát bevitték emberi idegsejtekbe, hogy megnézzék, hogyan viselkednek élő rendszerben. Miután a variánsokat az MPRA módszernek vetették alá, a kutatók megállapították, hogy a 17 841 genetikai variáns közül csak 683-nak volt mérhető hatása a génregulációra.

A kutatók ezután a 683 variánst két csoportba sorolták: a több rendellenességben közös (pleiotróp variánsok) és az egyetlen rendellenességre specifikus (rendellenesség-specifikus variánsok) variánsok közé. A pleiotróp variánsok aktívabbnak és a változásokra érzékenyebbnek bizonyultak az egyetlen rendellenességre specifikus variánsokhoz képest. A kutatók azt is megállapították, hogy a pleiotróp variánsok sokkal hosszabb ideig voltak aktívak az agy fejlődése során, mint a betegségspecifikusak. Ez a hosszabb aktivitás arra utal, hogy a pleiotróp variánsok az idegrendszeri fejlődés több szakaszát is befolyásolhatják, és potenciálisan hozzájárulhatnak a különböző megfigyelhető tulajdonságokhoz és rendellenességekhez. Ráadásul úgy tűnik, hogy az ilyen pleiotróp variánsok által érintett gének érzékenyebbek a változásokra, ami azt jelenti, hogy az ezekben a génekben bekövetkező zavarok nagyobb hatással lehetnek az emberi egészségre.

Ezek az eredmények fontos lépést jelentenek annak megértése felé, hogy a genetika hogyan járul hozzá a pszichiátriai rendellenességek közös tüneteihez. Ezeknek a variánsoknak, a hozzájuk kapcsolódó géneknek és útvonalaknak a megcélzása utat nyithat olyan kezeléseknek, amelyek egyszerre több betegséget is kezelnek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Eightpsychiatricdisordersshare the samegeneticcauses, study says

Massively parallel reporter assay investigatessharedgenetic variants of eightpsychiatricdisorders

Irodalmi hivatkozás:

Sool Lee et al, Massively parallel reporter assay investigatessharedgenetic variants of eightpsychiatricdisorders, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.022