Preklinikai gyógyszerkutatás

Eredményeik rámutattak arra, hogy a korábban sikeresen gyógyszerré fejlesztett vegyületekkel ellentétben, a napjainkban azonosított kiindulópontokból induló optimálás szerkezetileg összetett, az ideálisnál nagyobb molekulatömegű, lipofil, rosszul oldódó vegyületekhez vezet, amely tulajdonságok e molekulák fejleszthetőségét kedvezőtlenül befolyásolják. A kutatók elsőként mutattak rá arra, hogy az optimált vegyületek kedvezőtlen sajátságai függetlenek attól, hogy az optimálás kiindulópontjaként szolgáló vegyületet hogyan azonosították. Ezáltal arra következtettek, hogy az újabb és újabb azonosítási módszerek bevezetése helyett a gyógyszerkutatóknak az optimálás stratégiáját kell helyesen megválasztani. Ezek az eredmények hozzájárulhatnak a preklinikai gyógyszerkutatás eredményességének fokozásához és ezáltal új, hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez.

A hatásmechanizmus alapú gyógyszerkutatás középpontjában a kezelni kívánt betegség kialakulásával vagy tüneteivel összefüggésbe hozható molekuláris célpont, többnyire fehérje vagy nukleinsav áll. A molekuláris hatás-szerkezet összefüggésre épülő gyógyszerkutatásban a betegség patomechanizmusának felderítése, megértése a biológiai koncepció, azaz végső soron a molekuláris célpont és gyógyszertől elvárt funkcionális hatás (pl. gátlás vagy serkentés) meghatározásához vezet. A korai gyógyszerkutatás ezt követően olyan molekulák megtalálására koncentrál, amelyek a molekuláris célponton képesek a kívánt funkcionális választ kiváltani. Amennyiben sikerül ilyen vegyületeket azonosítani, úgy ezek a molekulák lesznek a további kémiai optimálás kiindulópontjai. A kémiai kiindulópontokból első lépésben, korlátozott mértékű optimálást végezve vezérmolekulát próbálunk kialakítani. A vezérmolekulát, amely az in vitro affinitáson és a reményteli szelektivitáson kívül, a felszívódás és metabolizmus tesztjein is megállta a helyét, sőt a célba vett betegség egy in vivo állatmodelljében is hatékonynak bizonyult további, immáron kiterjedt optimálás során kíséreljük meg a hatás és mellékhatás, valamint farmakokinetikai és toxikológiai szempontok szerint optimalizált gyógyszerjelöltté alakítani. Az így kapott jelöltek végül a preklinikai fejlesztésen, valamint az azt követő klinikai vizsgálatokon keresztül válhatnak gyógyszerré.

A gyógyszeripar mára egységes abban, hogy az elmúlt évek gyógyszerkutatási erőfeszítéseit a korábbiaknál lényegesen kevesebb siker koronázta. A kutatás hatékonyságának csökkenésében feltehetően több szempont is szerepet játszik, ezek közé tartoznak a betegségek összetett patomechanizmusa, a célpontok működésének bonyolultsága, vagy a hatósági elvárások szigorodása. Ugyanakkor mára az is nyilvánvalóvá vált, hogy a mai gyógyszerjelöltek fizikai-kémiai tulajdonságai lényegesen eltérnek a korábbi kutatások által azonosított és mára gyógyszerként használt korábbi gyógyszerjelöltek tulajdonságaitól. Angol és amerikai kutatók összehasonlító vizsgálatainak eredményeképpen tudjuk, hogy a mai gyógyszerjelöltek a korábbi sikeres jelöltekhez képest szerkezetileg bonyolultabb, nagyobb molekulatömegű, vízben kevéssé oldódó vegyületek. Mike Hann, Tudor Oprea és Paul Leeson a megfelelő vezérmolekulák összevetésével rámutattak arra, hogy ezek a tulajdonságok már a vezérmolekulák szintjén megjelennek, azaz a mai vezérmolekulák tulajdonságaikat tekintve kedvezőtlenebbek a sikeres gyógyszerekhez vezető vezérmolekuláknál. Keserű György Miklós és Makara Gergely tanulmányukban több száz kiindulópont-vezérmolekula pár összehasonlító elemzésével arra a következtésre jutottak, hogy a mai vezérmolekulák kedvezőtlen tulajdonságai függetlenek a hozzájuk vezető kiindulópontok minőségétől. A szerzők azt tapasztalták, hogy akár a korábbi gyógyszerekhez, akár a korábbi vezérmolekulákhoz, akár természetes anyagokhoz hasonló vegyületekből, akár kedvező tulajdonságokkal rendelkező kisebb fragmensekből indulunk ki a korábbiaknál kedvezőtlenebb vezérmolekulához, majd abból a korábbiaknál szintén kedvezőtlenebb gyógyszerjelölthöz jutunk. Ebből a megfigyelésből kiindulva a szerzők elsőként mutattak rá arra, hogy a kedvezőtlen vezérmolekulákért és így a szintén kedvezőtlen tulajdonságú gyógyszerjelöltekért, azaz a preklinikai gyógyszerkutatás hatékonyságának csökkenéséért nem a kiindulópontok és a belőlük nyert vezérmolekulák minősége, hanem a kezdeti korlátozott, majd a vezérmolekula részletes optimálása során alkalmazott módszerek a felelősek. E felismeréssel a magyar kutatók a preklinikai kutatást megújítani próbáló törekvések fókuszát a kiindulópontok azonosítására szolgáló új eljárások, a vezérmolekulák és gyógyszerjelöltek teljesebb jellemzését preferáló koncepciók kidolgozása helyett a kémiai optimálás stratégiájának helyes megválasztására irányították. A tanulmány nyomán az ezen területen várhatóan beinduló nemzetközi erőfeszítések, többek között a szerzők további vizsgálatai, hozzájárulhatnak a preklinikai gyógyszerkutatás hatékonyságának javításához.

 
Keserű György Miklós PhD fokozatát a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetemen szerezte 1994-ben. 1996-tól a Sanofi-Aventis Chinoin kémiai kutatólaboratórium vezetője lett, majd 1999-től a Richter Gedeon NyRt.-nél látott el osztályvezetői és laborvezetői feladatokat. 2003-ban MTA doktora címet szerzett, 2005-ben a BME Vegyészmérnöki és Biomérnöki karán egyetemi magántanári kinevezést kapott. Jelenleg a Richter Gedeon NyRt. originális kémiai kutatásának szakmai irányításáért felelős. Több mint 125 tudományos közlemény szerzője, munkáját három könyv, több könyvfejezet és számos szabadalom jelzi.

Makara Gergely PhD fokozatát a State University of New York at Buffalo egyetemen szerezte 1996-ban. A Washington University, St Louis egyetemen töltött posztdoktori munkát követően 1998-ban csatlakozott a NeoGenesis Pharmaceuticals vállalathoz, ahol előbb a molekulakönyvtárak előállítását, majd a gyógyszerkémiai optimálást irányította. 2004-től az amerikai Merck gyógyszergyár kémiai célpontvalidálási és fragmens alapú szűréssel foglalkozó csoport munkáját vezette. Jelenleg az AMRI magyarországi kémiai igazgatója. Több mint 30 tudományos közlemény szerzője.

 A Nature Reviews Drug Discovery-ben megjelent cikk elérhető itt.

Forrás: Keserű György Miklós