Melanoma-gyógyszerek születése genomikai kutatások alapján
Az utóbbi évek genetikai kutatásainak eredményei arra utalnak, hogy a melanomahajlamért elsősorban olyan gének polimorfizmusai okolhatók, amelyek a humán pigmentáció kialakításáért és szabályozásáért felelősek.
A melanomával kapcsolatos kutatások alapvetően két irányban zajlanak: egyrészt a daganat kialakulása során keletkező szomatikus mutációkat azonosítják és jellemzik, másrészt azoknak az ivarsejtvonalbeli mutációknak az azonosításán dolgoznak, amelyek a melanomára való hajlam kialakításáért felelősek. A melanomát kísérő szomatikus mutációk szakirodalma rendkívül széles körű. Leggyakrabban a sejten belüli jelátviteli és sejtciklus-szabályozási folyamatokban szerepet játszó gének mutációit detektálják. A BRAF onkogénen végzett kutatások eredményei tükrözik talán a legszebben azt, hogy a genetikai vizsgálatok hogyan vezethetnek új terápiás szer(ek) fejlesztéséhez.
A BRAF onkogén esetében a kináz fehérje 600. aminosav-pozíciójában egy valin/glutaminsav (V600E) csere történik a mutáció következtében. Kimutatták, hogy a mutáns fehérje jelenléte a daganatban rossz prognosztikai faktor, és szerepet játszik a kemoterápiára adott csökkent válaszkészség kialakításában. Amerikai kutatók 2008-ban számoltak be arról, hogy sikerült kifejleszteniük egy olyan 7-azaindol- származékot, amely specifikusan a mutáns fehérje működését gátolja. Egereken végzett vizsgálatokkal igazolták, hogy ha a szert orálisan adagolták az állatoknak, a mutáns BRAFV600E kináz gátlása következtében a kezelés késleltette a melanoma xenograft növekedését, és annak regresszióját indukálta anélkül, hogy a kísérleti állatra toxikus hatása lett volna. A sikeres állatkísérletek után most folyik a szer klinikai kipróbálása. A jövőben feltehetően nemcsak a melanoma kemoterápiájában játszik majd szerepet az anyag, hanem egyéb daganatos megbetegedésekében is, mivel a BRAF gén V600E szomatikus mutációja más daganatokra (például a kolorektális és pajzsmirigytumorokra) is jellemző.
A melanomára hajlamosító genetikai tényezők azonosítása során a kutatók ivarsejt-vonalbeli genetikai változatokat keresnek. Az elmúlt évek eredményei arra utalnak, hogy a melanomára való hajlam kialakításában elsősorban olyan gének polimorfizmusai játszanak szerepet, amelyek a humán pigmentáció kialakításáért, szabályozásáért felelősek. (Polimorfizmusnak nevezzük definíció szerint azokat a mutációkat, amelyek előfordulási gyakorisága egy adott populáción belül meghaladja az 1 százalékot.)
A legtöbb ezzel kapcsolatos ismeretünk az ún. melanokortin-1 receptor (MC1R) génhez köthető, amelyről különböző távoli populációkon végzett független tanulmányok is kimutatták, hogy polimorfizmusai nemcsak a világos bőr és hajszín kialakításáért, de a melanomára való hajlam fokozódásáért is felelősek. A közelmúltban napvilágot látott eredmények szerint azonban a tirozináz (TYR), az agouti signaling protein (ASIP), valamint az SLC45A2 jelű membrán-asszociált protein gének egyes polimorfizmusai melanomaprediszponálók.
A legmélyrehatóbb ismeretekkel ezen a téren is a CDKN2A génnel kapcsolatosan rendelkezünk. Kimutatták, hogy a familiáris melanomás esetek 10–15 százalékát ennek a génnek a mutációi okozzák. A téma irodalma szerfölött szerteágazó, az elmúlt években Európában, az USA-ban és Ausztráliában számos olyan mutációt azonosítottak a CDKN2A génen, amelyeket familiáris melanomában szenvedő betegek és családtagjaik hordoznak. A Szegedi Tudományegyetem Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinikáján 2005- ben indítottuk el genetikai programunkat, melynek keretében a klinika gondozásában álló familiáris melanomás betegek CDKN2A génjét vizsgáljuk. Munkánk során azonosítottunk egy rendkívül ritka mutációt, amely a gén által kódolt p16 fehérje Prolin-48-Treonin (P48T) aminosav cseréjét okozza. A mutációt a megvizsgált primer multiplex melanomában szenvedő beteg homozigóta formában hordozta, míg egészséges (dysplasticus naevus syndromát és daganatos megbetegedést nem mutató) szülei mindketten heterozigóta hordozói a mutációnak. Esetünk azért is különleges, mivel az eddig az irodalomban közölt CDKN2Amutációk általában heterozigóta formában kerültek detektálásra, és csak nagyon ritkán homozigóta formában. Eredményünk további érdekes aspektusa, hogy a CDKN2A gén P48T mutációját 2008 végéig csak négy közleményben és kizárólag olasz származású betegekben ismertették, ami felveti annak a lehetőségét, hogy az általunk a magyar populációban elsőként azonosított mutáció vagy Olaszországban keletkezett és a történelem során valamilyen módon Magyarországra „vándorolt”, vagy éppen fordítva, magyar alapító ősöktől indult és jutott el Olaszországba.
