Képes megszüntetni a long-Covid tüneteit egy új hatóanyag

Világszerte több mint 77 millió ember tapasztalt elhúzódó tüneteket a Covid-19-ből való felépülést követően, azonban a poszt-Covid hatékony és megbízható profilaktikus kezelési eszköze továbbra is kielégítetlen gyógyászati igény. Sokan, akik az enyhe fertőzésből felépülnek, továbbra is olyan hosszan tartó tünetektől szenvednek, mint a fáradtság, az agyköd, a tüdőproblémák és a szívproblémák. Ezt az állapotot hosszú Covid-nak (long-Covid vagy poszt-Covid) vagy a Covid-19 akut következményeinek (PASC; post-acute sequelae of Covid-19) nevezik, és nagyjából minden harmadik, kórházi kezelésre nem szoruló beteget érint. Bár a vakcinák és a jelenlegi vírusellenes gyógyszerek csökkentik a súlyos megbetegedések és a halálozás mértékét, ezek a tartós tünetek ellen nem nyújtanak védelmet.

A most közölt preklinikai vizsgálatban egy ausztrál kutatócsoport egy új vírusellenes vegyületet vizsgált: ez az új antivirális vegyület a vírus papainszerű proteáz enzimét (PLpro) veszi célba, potenciálisan egy korai fázisú gyógyszerjelöltet jelenthet a hosszú Covid-19 első közvetlen kezelésére, reményt adva azoknak a millióknak, akiknek mindennapi életére hatással van ez a betegség. A legtöbb már ma is létező kezelés a vírus fő proteázára (Mpro; main protease) összpontosít, de egy másik vírusenzim, a PLpro (papain-like protease) is döntő szerepet játszik a vírus szaporodásában és az immunválasz elfojtásában. Ennek ellenére a PLpro továbbra méltánytalanul is alulhasznált gyógyszercélpont.

A SARS-CoV-2 vírus PLpro enzimét célzó új vírusellenes szer kifejlesztése érdekében a kutatók több mint 400 ezer kismolekulát vizsgáltak át egy nagy átmenőteljesítményű, a PLpro aktivitásának kimutatására tervezett teszt segítségével. Összesen 16 ígéretes vegyületet azonosítottak, és a kötődés és a szelektivitás értékelésére felületi plazmon-rezonancia segítségével tovább validálták.

A csoport a legígéretesebb jelöltet, a WEHI-P1-et a kémiai szerkezetének megváltoztatásával továbbfejlesztette, és létrehozta a WEHI-P4-et, amely erős aktivitást mutatott a laboratóriumi biokémiai, sejtes és vírusellenes tesztekben. A vegyület kötődési mechanizmusát röntgenkrisztallográfiával határozták meg, és megállapították, hogy a vegyület a PLpro egy új, a meglévő gyógyszerek által nem használt kötőzsebéhez kapcsolódik.További szerkezeti finomítások vezettek a WEHI-P8-hoz, amely kedvező farmakológiai tulajdonságokat mutatott, beleértve a hatékony PLpro-gátlást, a jó biológiai hozzáférhetőséget és a humán enzimekkel való minimális kölcsönhatást, amely mellékhatásokat okozhat.

A kutatók ezután a WEHI-P8-at a Covid-19 preklinikai egérmodelljeiben tesztelték, köztük enyhe és súlyos betegséget mutató modelleken, valamint egy olyan egérmodellen is, amely igen élethűen utánozta a long-COVID tüneteit. A vizsgálat magatartásvizsgálatot és szövettani elemzést is bevontak a kognitív funkciók és a fertőzésből való felépülést követő szervspecifikus patológia értékelésére.

A vizsgálat megállapította, hogy a vírus PLpro enzimének az új vegyülettel, a WEHI-P8-mal történő célzott kezelése preklinikai modellekben jelentősen csökkentette mind az akut, mind a hosszú távú Covid-19 tüneteket. A SARS-CoV-2 vírussal fertőzött egerekben a WEHI-P8-mal végzett kezelés csökkentette a vírusterhelést, megakadályozta a fogyást és mérsékelte a tüdőgyulladást. Sőt, a Paxlovid-szerű terápiából álló standard kezeléshez képest a WEHI-P8 hatékonyabban csökkentette az immunsejtek infiltrációját és a citokintermelést, még a ritonavirhoz hasonló emlékeztető gyógyszer nélkül is. Egy long-Covid egérmodellben a fertőzést túlélő állatok akár három hónappal később is elhúzódó tüdővérzést, immunsejt-felhalmozódást és szöveti hegesedést mutattak. Szív-, bél- és agyi rendellenességek is kialakultak, beleértve a gyulladást és a kognitív hanyatlást. A WEHI-P8 kezelés azonban jelentősen csökkentette ezeket a tüneteket. A kezelt egerek tüdőszövetének általános egészsége, az agyban a gyulladásos markerek szintje és a memóriateszten elért pontszámok egyaránt javulást mutattak. Figyelemre méltó továbbá, hogy a súlyos tüneteket mutató nőstény egerek is jól reagáltak a kezelésre.

Bár ezek a preklinikai eredmények reményt adnak a hosszú Covid-ben szenvedő millióknak, még kísérleti fázisban vannak, és a humán tesztelés még nem kezdődött meg. Az új antivirális vegyület keresztreaktivitást mutatott más koronavírusokkal is, ami azt sugallja, hogy a jövőbeni potenciális járványkitörések esetén is felhasználható.

Az is igaz viszont, hogy egyes tünetek, például a szív- és bélrendszeri elváltozások a kezelés hatására sem gyógyultak meg teljesen az egérmodellekben, ami rávilágít a hosszú-Covid összetettségére. Ráadásul, míg a WEHI-P8 ígéretes eredményeket mutatott, amikor még viszonylag korán adták, a betegség lefolyásának későbbi szakaszában történő adagolásakor nem vizsgálták a hatékonyságát, ami korlátozza a kezelési ablakokra vonatkozó következtetéseket, és hangsúlyozza a további kutatások szükségességét.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Scientists stop long-COVID symptoms in miceusing a new antiviralcompound

A novelPLpro inhibitor improvesoutcomes in a pre-clinicalmodel of long COVID

Irodalmi hivatkozás:

M. Bader, S., Calleja, D.J., Devine, S.M. et al. A novelPLpro inhibitor improvesoutcomes in a pre-clinicalmodel of long COVID. Nature Communications 16, 2900 (2025). DOI:10.1038/s41467-025-57905-4, https://www.nature.com/articles/s41467-025-57905-4