Egy teljesen új módszer forradalmasíthatja a daganatos betegségek kezelését és új immunterápiás gyógyszerek fejlesztését teheti lehetővé
Antitumor immunválasz erősítése szintetikus kationos peptidekkel
A Nature Biomedical Engineering folyóiratban április 19-én jelent meg a The University of Texas MD Anderson Cancer Center kutatóinak közleménye, amelyben mesterségesen szerkesztett peptidek által kiváltott fokozott antitumor-válaszról számoltak be emlőrákos egér modellszervezetekben.
Az alkalmazott technika új eljárást jelenthet az immunterápiás gyógyszerek kifejlesztésében, amelyek nagy előnye, hogy a szervezet természetes védekező rendszerét aktiválják a tumorok leküzdése során. A lokálisan előrehaladott és metasztatikus emlőrák preklinikai modelljein végzett vizsgálatok során szignifikáns javulást mutatott a tumorkontroll és az egerek túlélési ideje is meghosszabbodott akár monoterápiában, akár immunellenőrzőpont-gátlókkal kombinálva alkalmazták a peptideket.
Betty Kim, a cikk egyik társszerzője így nyilatkozott: “Az aminosavak az élet építőkövei, és amikor néhány közülük összekapcsolódik, peptidek keletkeznek. Mivel a szervezetünk által végzett összes biológiai funkciót fehérjék és peptidek végzik, ezért az volt a célunk, hogy olyan kis molekulákat tervezzünk, amelyek képesek lehetnek az immunrendszer aktiválására.”
A szervezet natív (veleszületett) immunitásának fő szabályozói az intracelluláris DNS-szenzorok, amelyek ráadásul hidat képezhetnek az adaptív immunogenitás felé. Ezeknek a szenzoroknak az antigénprezentáló sejtekben (APC; antigen-presenting cells) történő aktiválását, amelyet természetes agonisták, például kettős szálú DNS-ek vagy ciklikus nukleotidok végeznek, több tényező is képes jelentős módon akadályozni. Ilyen például a rossz intracelluláris szállíthatóság, a szérumstabilitás, az enzimatikus lebomlás vagy a gyors kiürülés. Ebben a vizsgálatban a kutatók arra jöttek rá, hogy a mesterségesen szerkesztett helikális polipeptidek hidrofób jellemzői, elektrosztatikus töltése és másodlagos konformációja optimalizálható ahhoz, hogy az APC sejtek endoplazmatikus retikulumában kifejtett stressz-szignálon keresztül a veleszületett immunutak stimulálását váltsa ki. A kutatók által tervezett több kationos polipeptid közül az egyik a mitokondriális DNS felszabadulásának elősegítésével két fő intracelluláris DNS-érzékelő útvonalat (cGAS-STING (ciklikus GMP-AMP-szintáz interferon gének stimulátora) és a Toll-szerű receptor 9) aktivált az APC-kben, ami az effektor T-sejtek hatékony primingjához vezetett. Helyileg előrehaladott és áttétes emlőrák egérmodelljeiben a polipeptidek erős DNS-szenzor-közvetített tumorellenes válaszokat eredményeztek, ha intravénásan adagolták akár monoterápiában, akár immunellenőrzőpont-gátlókkal kombinációban. A többféle veleszületett immunútvonal mesterségesen előállított kationos polipeptideken keresztül történő aktiválása jelentős terápiás előnyöket kínálhat a tumorellenes immunválaszok kiváltásában.
A módosított peptid az eredmények szerint egyedülálló módon javította az immunrendszer azon képességét, hogy felismerje és elpusztítsa a rákos sejteket. Ahelyett tehát, hogy egy külső hatóanyagot használnánk a válaszreakció elindításához, vagy ahelyett, hogy az immunsejteket sejtterápiás eljárásokhoz kellene begyűjteni és módosítani, a kationos peptid szolgál hírvivőként az immunsejtek specifikus jelátviteli útvonalainak aktiválásához, hogy fokozza teljesítményüket.
“A mostani eredmények teljesen új utat nyitnak az immunterápiás gyógyszerek egy új csoportjának kifejlesztése előtt. Mesterségesen tervezett polipeptidek alkalmazásával erőteljesen aktiválhatjuk az immunrendszer jelátviteli útvonalait, hogy fokozzuk a daganatellenes válaszokat. Ráadásul mivel ezek természetes eredetű szerek, várhatóan a toxicitási profiljuk is lényegesen kedvezőbb lesz, mint a szintetikus vegyületeké” - fejtette ki a cikk másik társszerzője, Wen Jiang.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Engineered peptides show promise in cancer immunotherapy
Irodalmi hivatkozás:
Lee, D., et al. (2024). Synthetic cationic helical polypeptides for the stimulation of antitumour innate immune pathways in antigen-presenting cells. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-024-01194-7.
