A rákkutatás nyolc nagy kérdése

1. A mutáció és a terápia kapcsolata

Az első interjúban Douglas Lowy, az amerikai National Cancer Institute (NCI) igazgatója többek között beszél az USA-ban ez év elején Obama elnök támogatásával indítottPrecision Medicine Initiative célkitűzéseiről, így pl. arról, hogy az NCI kutatói szeretnének több olyan klinikai szituációt feltárni, amelyekben hatékony lehet a célzott terápia, nagy erőket összpontosítanak a rezisztencia kutatására, és a páciensek egészségügyi adataiból olyan hatalmas adatbázisokat építenek, amelyek segíthetik az orvosokat a klinikai döntéshozatalban. Az igazgató külön kiemeli, hogy új paradigmát alkalmaznak a klinikai vizsgálatok során: nem a rák szövettanára és arra helyezik a hangsúlyt, hogy melyik szövetből indult ki a daganat, hanem inkább a genetikai és molekuláris eltérésekre fókuszálnak.

Lowy mindehhez azt is hozzáteszi, hogy bár az iniciatíva a terápiás lehetőségeket kutatja, igen fontos, hogy az orvosok felismerjék: a megelőzés és a szűrés olyan kulcsterület, amelyek révén a jövőben alapvetően javulhat a tumoros morbiditás. (Precision Medicine Gets Presidential Treatment)

2. Tárgyalható-e a rák egységes kórképként?

Robert Weinberg, a Whitehead Institute of Biomedical Research és a MIT kutatója 2000-ben Douglas Hanahannal közösen közölt egy áttekintő tanulmányt a Cell-ben, ami a szaklap legtöbbet olvasott és legtöbbet idézett cikke lett. A „Hallmarks of Cancer” című tanulmány összegyűjtötte a valamennyi rákra egyaránt jellemző sajátosságokat, és megpróbálta a rákos kórképeket egyetlen betegségként tárgyalni (pl. a sejthalál kikerülése, a növekedést leállító jelzések iránti érzéketlenség, végtelen sejtosztódási kapacitás, vérerek növesztése). Azóta egyéb közös pontokra is fény derült – pl. abnormális sejtmetabolizmus, az immunrendszer kijátszása -, azonban, mint Weinberg elmondja, a rák egyetlen betegségként való kezelése természetesen illúzió volt: míg az általános sajátosságok azonosak számos tumortípusban, a rákok viselkedését részletekre bontva vizsgálva kiderült, hogy minden tumor egyedi – a természet egyedülálló invenciója. Lowy-hoz hasonlóan Weinberg is hangsúlyozza a megelőzés fontosságát, és kifejti: mára kiderült, hogy a rák elleni háború csak hosszú, összetett kutatási és terápiás próbálkozások révén érheti el, hogy csökkenjen a rákos halálozás, azonban az igazán nagy mortalitás-csökkenés nem a terápiától, hanem a prevenciótól várható, azaz annak a felismerésnek a gyakorlati alkalmazásától, hogy a gyakran előforduló tumorok nagy része módosítható életmódbeli tényezők következtében alakul ki. (Beyond Hallmarks)

3. A tumor mikrokörnyezetének fontossága

Mina J. Bissell, a Lawrence Berkeley National Laboratory munkatársa arról beszél, hogy az elmúlt 3 évtizedben kiderült: még a potens onkogének sem képesek önmagukban tumort kialakítani, a rák kifejlődéséhez megfelelő körülmények - így pl. az immunrendszer közreműködése - is kellenek. Bissell kutatásainak fókuszában az áll, hogy mi az oka annak, hogy a rák szervspecifikus megbetegedés, illetve hogy a környezetének befolyásolása révén hogyan lehet visszaszorítani a tumornövekedést és megakadályozni az áttétképződést. A kutatónő szerint alapvetően fontos megértenünk, hogy a normál és a rákos sejtek hogyan lépnek interakcióba ugyanazokkal a ligandumokkal a környezetükben (pl. TGFβ). Ennek során nagy segítségünkre lesznek a 3D tumor-organoidok, amiket felhasználva olyan körülményeket alakíthatunk ki, amelyekben a tumoros sejtek elpusztulnak, azonban a normális sejtek életben maradnak. (Context Matters)

4. Az epigenetika szerepe

Peter Jones, a Van Andel Research Institute kutatási igazgatója beszámol arról, mennyire meglepő volt, amikor kiderült: a humán rákokban leggyakoribb mutációk közül sok olyan géneket érint, amelyek epigenetikus módosításokban működnek közre, és az epigenetikus szabályozás hibái közvetlenül részt vesznek a karcinogenezisben, olyannyira, hogy a Cancer Genome Atlas projekt által megvizsgált 10.000 humán tumor közül valamennyi esetében lehetett DNS-metilációs hibákat felfedezni. Mint Jones elmondja, az epigenetikus terápiák eddig a limfómák kezelésében jelentettek előrelépést, azonban a remények szerint immunterápiával kombinálva a szolid tumorok gyógyítását is elősegíthetik. (Leaving a Mark on the Cancer Genome)

5. Az immunterápia lehetőségei

Suzanne Topalian, a Johns Hopkins University School of Medicine és a Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center kutatója szerint az egyik legnagyobb kihívás, ami előtt az immunterápia áll, hogy kidolgozza annak módszerét, hogyan lehet kiválasztani azokat a betegeket, akik a legtöbbet profitálhatják e terápiás módszer alkalmazásából, illetve hogyan lehet meghatározni a kombinációs kezelések korrekt szekvenciáját. Mint Topalian elmondja, az a tény, hogy az immunterápia nem igényel kórházi befekvést, hanem járóbeteg-ellátás keretei között alkalmazható, önmagában szignifikánsan megváltoztatja a rákgyógyászatról alkotott elképzeléseket. (Unleashing the Immune System to Fight Cancer)

6. A p53 szerepe

A p53 gén az egyik leggyakrabban mutálódó gén az onkológiában, és a gén számos hibáját fedezték már fel tumorokban, azonban az elmúlt 10 év során kiderült, hogy a szerepe sokkal összetettebb, mint korábban gondoltuk (a sejtciklus és az apoptózis befolyásolásán kívül pl. az őssejtek újraprogramozása, a metabolizmus vagy az immunválasz szabályozása), ez az oka, hogy a p53-ra ható szereknek számos súlyos mellékhatása van, és könnyen kialakul ellenük a rezisztencia. Mint Karen Vousden, a Cancer Research UK Beatson Institute igazgatója elmondja, a jövőbeli terápiás próbálkozásoknak nem a p53 célbavételére kell törekedniük, hanem inkább azokat az elváltozásokat kell szelektíven és specifikusan megcélozniuk, amik a p53 működésének elromlását eredményezik. (Guardian of the Genome)

7. A rákos sejtek eltérő metabolizmusa

Craig Thompson, a Memorial Sloan Kettering Cancer Center elnöke többek között kifejti, hogy bár a rákos sejtek másként használják fel az energiát, mint a normál sejtek, hasonló metabolikus útvonalakat használnak, ezért a rákos sejtek metabolizmusát célzó terápiáknak a kemoterápiához hasonló mellékhatásaik vannak. Ami mégis optimizmusra ad okot, az az, hogy egyre többet tudunk a rákos sejtek anabolikus metabolizmusáról, és ebbe olyan szerekkel tudunk beavatkozni, amelyek – eltérően a kemoterápiától – nem mutagének. (Fueling Cancer)

8. Használható-e még az egérmodel a humán rákok tanulmányozása során?

Mint Anton Berns, a hollandiai Rákintézet kutatója elmondja, nincs messze az az idő, amikor a betegek tumorsejtjeiből létrehozott 3D organoidok használatával alapvetően megváltozik a preklinikai kutatás, azonban jelenleg még semmi nem helyettesítheti az egérmodelek használatát, mivel a humanizált állatok, amelyek a rákot okozó gének emberi változatait hordozzák, lehetővé teszik, hogy egyszerre sok mutáció szerepét tanulmányozhassuk. (Tackling Cancer with Mice)