A neuroendokrin hasnyálmirigy tumorok klinikai jellemzői

A PNET-ek a gasztro-entero-pankreatikus neuroendokrin tumorok heterogén csoportjába tartozó ritka neopláziák, amelyekről ma már úgy tartják, hogy a hasnyálmirigy duktális epitéliumában található multipotenciális őssejtekből indulnak ki, és nem a Langerhans szigetek sejtjeiből. A PNET-ek a hasnyálmirigy tumorok 1-2%-át teszik ki, de az utóbbi években mind az incidenciájuk, mind a prevalenciájuk nőtt, valószínűleg a jobb, és koraibb felderítés, és a kórszövettani vizsgálati lehetőségek fejlődése következtében. Bármely életkorban előfordulhatnak, de leggyakrabban 40-70 éves életkor között jelentkeznek, és társulhatnak örökletes szindrómákhoz, mint az 1-es típusú többszörös endokrin neoplázia (MEN-1), von Hippel-Lindau szindróma (VHL), neurofibromatózis, vagy a sclerosis tuberosa. Hormontermelésük alapján a PNET-ek felosztható nem-funkcionális (hormont nem-szekretáló) (NF-PNET), és funkcionális (hormont termelő) (F-PNET) csoportokra.

Az NF-PNET-et általában véletlenül, vagy a tumor progressziója miatt kialakuló tünetek (hasi fájdalom, súlyvesztés, súlyos gyengeség, anorexia, hányinger, hányás, obstructiós icterus) alapján fedezik fel. A F-PNET ritka, és rendkívül változatos tünetekkel jelentkezhet, aminek a specifikus hormon-túltermelés az oka. Leggyakoribb az inzulinoma, majd, csökkenő gyakorisági sorrendben a gasztrinoma, glukagonoma, VIP-oma, szomatosztatinoma, karcinoid szindrómát okozó PNET. A PNET kórszövettani osztályozása szintén rendkívül fontos, mivel a tumor klinikai megnyilvánulása tükrözi a kórszövettani tulajdonságokat. A legtöbb PNET lassú lefolyású, és jól differenciált (ENETS NET grade 1 és 2), míg egyes tumorok nagyon agresszív lefolyást mutatnak, nem differenciált szövettani képpel, és a klinikai viselkedésük inkább a kissejtes carcinomáéhoz hasonlít (ENETS NET grade 3).

Nem-funkcionális (nem-szekretáló) hasnyálmirigy neuroendokrin tumorok (NF-PNET)

Bár a NF-PNET-ek számos anyagot választanak ki, mint a kromograninok, neuron-specifikus enoláz, hasnyálmirigy polipeptid, és ghrelin, nem okoznak klinikailag hormonális szindrómát. A betegség általában a progresszió miatt (helyi növekedés, vagy metasztázisok) okoz tüneteket. Mindazonáltal a keresztmetszeti képalkotó vizsgálatok egyre szélesebb körű alkalmazásával, az utóbbi két évtizedben a nem-metasztatikus PNET-ek 40-50%-a véletlenszerűen felfedezésre kerül, egyébként tünetmentes betegekben, akik egyéb ok miatt kerülnek kivizsgálásra. A NF-PNET leggyakoribb tünetei a hasi fájdalom (35-78%), súlyvesztés (20-35%), az anorexia és hányinger (45%). Kevésbé gyakori az obstructiós sárgaság (17-40%), hasüregi vérzés (4-20%), és a tapintható terime (7-40%). A metasztatikus betegség szintén tünetekkel járhat (csontfájdalom, lymhadenopátia, agyi és hipofízis metasztázisok).

Funkcionális (szekretáló) hasnyálmirigy neuroendokrin tumorok (F-PNET)

A leggyakoribb F-PNET az inzulinoma, amely a hasnyálmirigy ß-sejtjeiből fejlődik ki. Az incidenciája 0,1-0,3/millió/év, a betegek átlagéletkora a diagnóziskor 47±16 év, női dominanciával (66%). Általában kisméretű (82%

Az inzulinoma klinikai tünettana heterogén, a hiperinzulinémiás hipoglycaemiához köthető, ami vegetatív, és neuroglykopeniás tüneteket okoz. A vegetatív tünetek lehetnek adrenergiás tünetek (palpitatio, tremor), kolinergiás tünetek (verejtékezés, éhség, parestezia). A neuroglykopeniás tüneteknek igen változatos neurológiai és pszichiátriai megnyilvánulási formái lehetnek (magatartászavarok, gyengeség, zavartság, agitáltság, meglassult reakciók, homályos látás, görcsök, eszméletvesztés, hipoglykaemiás kóma). A hypoglikaemiás kóma általában hirtelen jelentkezik, mély és hosszantartó lehet, ezáltal neurológiai és kognitív maradványtünetekhez, ritkán agyhalálhoz vezethet. Mivel az inzulinoma tünetei nem specifikusak, komoly differenciáldiagnosztikai problémát jelenthet.

A gasztrint termelő tumorok (gasztrinoma, Zollinger-Ellison szindróma) incidenciája 0,5-1,5/100 000/év, az esetek 60-90%-ában malignus, A legtöbb gasztrinoma (~70%) a duodenumban alakul ki, a maradék 30% többsége a hasnyálmirigyben. Az általában szoliter hasnyálmirigy gasztrinomák malignusabbak, mint a duodenálisak. A túlzott gasztrin szekréció a gyomorsav termelődés fokozódását okozza, aminek a klinikai megnyilvánulása Zollinger-Ellison szindróma (ZES) néven ismert. A ZES betegek általában súlyos peptikus fekélybetegséggel, vagy refluxbetegséggel (GERD), hasi fájdalommal, hányingerrel, gyomorégéssel, hányással jelentkeznek. A betegek kis hányada a tumor terjedése okozta tünetek miatt fordul orvoshoz (a diagnóziskor az esetek harmadában metasztatikus betegség van jelen).

A glukagont termelő tumorok (glukagonomák) a F-PNET ~7%-át teszik ki, a hasnyálmirigy α-sejtjeiből indulnak ki, és általában a negyvenes éveikben járó betegeknél diagnosztizálják őket. A legtöbb esetben malignus tumorok, a diagnózis idejére általában már nagy méretet érnek el (>5 cm), és 50-80%-ban májmetasztázisokat adnak. A glukagonoma klasszikus tünetei a nekrolitikus erythema migrans (NME), cheilitis, diabetes mellitus, anaemia, súlyvesztés, hasmenés, vénás trombózis, és neuropszichiátriai tünetek. A leggyakoribb tünetek a cheilitis és az NME, amelyek a betegek 65-70%-ában jelentkeznek.

A vazoaktív intesztinális polipeptidet termelő tumorok (VIP-omák) általában a ß-sejtekből származnak, és a nagyon ritka NET-ek közé tartoznak (gyakoriságuk 1/10 millió/év). A hasnyálmirigy VIP-omák általában szoliterek, 60-80%-uk metasztatikus a diagnózis idején, és a méretük >3 cm. A VIP túlzott mennyisége súlyos hasmenést okoz, ami kiszáradáshoz, hipokalémiához, aklorhidriához, és metabolikus acidózishoz vezet. A széklet térfogata általában meghaladja a 3000 ml/nap mennyiséget.

A D-sejt eredetű szomatosztatint termelő tumorok (szomatisztatinomák) szintén a ritka NET-ek közé tartoznak (incidenciájuk <1/40 millió/év). A tumorok mintegy fele a hasnyálmirigyben alakul ki, a többségük malignus. Legjellemzőbb tünetei a diagnóziskor általában a lokális tumormasszának tulajdoníthatók (hasi fájdalom, súlyvesztés, sárgaság).

A ritka F-PNET-ek termelhetnek hasnyálmirigy polipeptidet, neurotenzint, kalcitonint, adrenokortikotrop hormont (ACTH), parathormonhoz köthető proteint (PTH-rp) növekedési hormont felszabadító hormont/faktort (GH-RH, GRF), szerotonint, vagy ghrelint, ennek megfelelően a tünettanuk is igen változatos.

Forrás: Grozinsky-Glasberg S, Mazeh H, Gross DJ. Clinical features of pancreatic neuroendocrine tumors. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015 Aug;22(8):578-85. doi: 10.1002/jhbp.226. Epub 2015 Feb 17.