T-sejt-aktiváció, a hatékony immunterápia

A tumorok fejlődése és metasztázisképzése szempontjából alapvető, hogy elkerüljék a szervezet immunválaszát. Szemben azzal a korábbi nézettel, miszerint a saját, emberi antigéneket expresszáló tumorokat nem vagy alig ismeri fel az immunrendszer, az újabb eredmények alapján – amelyekről a PharmaOnline számol be – határozottan állíthatjuk, hogy a tumorok nagy része immunreakciót vált ki. Az immunválasz szelekciós nyomása azonban olyan tumorformák kialakulásának kedvez, amelyek elkerülik az immunrendszert, vagy aktívan képesek szuppresszálni az immunválaszt a tumor környezetében (1, 2). Ez a felismerés napjainkban alapvetően megváltoztatta a tumorellenes immunterápiákat.

A tumorok elleni védekezésben főként az immunrendszernek az intracelluláris kórokozók eliminációjára, így a humán, azaz saját T-sejtek elpusztítására szakosodott T-sejtjei, mechanizmusai lehetnek hatékonyak. Ez a folyamat három pilléren alapszik. A citotoxikus tulajdonságú NK-sejteken és a CD8+ T-sejteken, illetve az I-es típusú interferonok hatásán. Az utóbbi években, bár mindhárom területen ígéretes eredmények születtek, nagy áttörés a T-sejt-aktiváció szabályozásában történt, így ez az összefoglaló az immunterápia újdonságai közül csak a T-sejtekre fókuszál.

A T-sejt-aktiváció kétféle megközelítése

A T-sejtek tumorellenes hatását két teljesen ellentétes megközelítésből próbálják fokozni. Az első esetben a T-sejt közvetlen aktivációja a cél. Idetartoznak a T-sejt-stimulációt célzó vakcinák, az adoptív T-sejt-terápia, a dendritikussejt-terápia, illetve a T-sejt-receptor (TCR) funkciójának kiterjesztése különböző kiméra receptorok létrehozásával.

A másik, napjaink talán legígéretesebb megközelítése a T-sejtet szuppresszáló mechanizmusok, az ellenőrzőpontok („checkpoints”) kiiktatásán alapul (3).

A közvetlen T-sejt-aktiváción alapuló módszerek

A T-sejtek aktivációja MHC-peptid komplexek prezentációját igényli. T-sejtet aktiváló vakcinák előállításához így nemcsak a speciális tumorantigének azonosítására van szükség, hanem ezen peptidantigéneket a személyre jellemző, adott allotípusú MHC-molekulák kell, hogy hatékonyan prezentálják (4). Így a T-sejteket aktiváló tumorantigéneket tartalmazó vakcinák előállítása rendkívül összetett feladat, ráadásul az MHC-polimorfizmus miatt szinte kizárólag csak személyre szabott terápiaként jöhet szóba.

Továbbra is a személyre szabott terápiák területén maradva intenzíven vizsgált terület az adoptív T-sejt-transzferen alapuló megközelítés. A módszer a szervezetben jelen lévő tumorspecifikus T-sejtek vagy az in vitro aktivált T-sejtek ex vivo felszaporítását, majd a betegbe visszajuttatását igényli. A páciens T-sejtjeit ex vivo nemcsak felszaporítják, hanem a TCR-t ezt megelőzően molekuláris technikákkal módosítják is: T-sejtekbe vektorkonstrukciókat bejuttatva, a sejteken adott specificitású TCR-eket expresszáltatnak (5). Ezáltal elméletileg bármely T-sejt tumorspecifikussá tehető, klonálisan szaporítható és a szervezetbe visszajuttatható. Ugrásszerűen növelte a módszer felhasználhatóságát a kiméra antigénreceptorok (CAR) bevezetése (6). Ebben az esetben a T-sejtekbe nem egyszerűen TCR-t, hanem egy kiméra receptort juttatnak. Ezen receptorok jelátvivő egységei a T-sejtek aktivációját biztosítják, az antigénfelismerő része azonban a B-sejt-receptor variábilis doménjeit tartalmazza. A B-sejtek bármilyen természetű antigén felismerésére képesek, így a CAR-ok alkalmazásával az MHC-molekulák és az antigénprezentáció szükségességét lehet kikerülni, miközben a T-sejtek citotoxikus tulajdonsága megmarad. Az így módosított T-sejtek lényegesen többféle tumorantigént ismerhetnek fel, és a személyre jellemző MHC-allotípus sem befolyásolja a felismerést.

A dendritikus sejtekkel végzett terápia megértéséhez ismerni kell a klasszikus T-sejt-aktiváció két lépcsőjét. Először a naiv T-sejtek a másodlagos immunszervekben kell, hogy felismerjék a prezentált antigént. Ezekben a nyirokszövetekben a specifikus T-sejtek klonálisan osztódnak. Ezt követően a megsokszorozódott és effektor T-sejtekké differenciálódott specifikus T-sejtek a perifériás szövetekben újra felismerik az MHC-hez kapcsolt antigéneket, és citotoxikus T-sejtek esetében elpusztítják a fertőzött vagy tumoros sejteket. A dendritikus sejtek (DC) egyedi feladata az antigének nyirokcsomóba szállítása. Tumorantigének esetén is elkerülhetetlen ez a lépés. Bármely sejttípus válik is tumorossá, csak akkor képes a T-sejt-választ beindítani, a naiv T-sejteket aktiválni, ha a tumorantigének a DC-kbe kerültek és ez által a nyirokcsomókba jutottak. A DC-k leginkább az elpusztult tumorsejtek fagocitózisával lehetnek képesek a tumorsejtekre jellemző antigének bekebelezésére. Az első, DC-vezényelt aktivációt követően a létrejött nagyszámú effektor T-sejt már közvetlenül képes a tumoros sejteket felismerni és elpusztítani.

A fenti folyamatok pontos megértése újabb terápiás megközelítéseket tett lehetővé. Az egyik az, hogy hiába alakulnak ki a szervezetben tumorantigének, ha ezek nem jutnak be a DC-kbe, nem indul ellenük specifikus immunválasz. A DC-k in vitro feltöltése a megfelelő antigénnel roppant ígéretes terápia. Különböző próbálkozások zajlanak annak érdekében, hogy az antigéneket DNS-vektor, peptid, fehérje vagy teljes tumorzúzalék formájában a DC-be juttassák, majd a feltöltött DC-ket a szervezetbe visszatéve, azok hatékonyan aktiválják a naiv T-sejteket (7).

A szuppresszáló mechanizmusok kiiktatásán alapuló módszerek

Ugyancsak az előzőekben leírt folyamatokhoz kapcsolódnak az ellenőrzőpont-gátló terápiák.

A dendritikus sejtek speciális kostimulátor molekulákkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik jellegzetes működésüket, hogy a naiv T-sejteket is képesek aktiválni. Ismertté vált azonban, hogy nemcsak aktiváló, hanem gátló tulajdonságú receptorokat is expresszálnak. Legfontosabbnak ezek közül a CTLA-4 bizonyult. Anti-CTLA-4 monoklonális ellenanyagokkal azonban ez a gátlás blokkolható, ezáltal a T-sejtek (elsősorban a naiv T-sejtek) aktivációja fokozható, jelentősen megnövelve a tumorellenes T-sejt-választ (8).

Hasonló elven alapul a PD-1- vagy PD-L1-ellenes monoklonális antitestek használata. A PD-1-receptor leginkább az effektor T-sejtek negatív szabályozója. Megfigyelték, hogy igen gyakori a PD-L1-expresszió különböző tumorsejteken és a tumorok környezetében. Ilyen esetekben hiába jutnak a specifikus, differenciált effektor T-sejtek a tumor környezetébe és hiába ismerik fel a tumorantigéneket, mert a PD-1/PD-L1 kapcsolat képes megakadályozni a T-sejt-aktivációt, így a citotoxikus választ. A PD-1/PD-L1 interakciót megszakító monoklonális ellenanyagok azonban kiiktatják a T-sejt-aktiváció gátját, ami a tumor pusztulásához vezet (8).

A CTLA-4- és PD-1- (checkpoint-) blokkoló terápiák nagy előnye, hogy nem egy variábilis antigén vagy a polimorf MHC, esetleg egyes személyekből származó T-sejtek vagy DC-k a célpontjai, hanem a minden személyben meglévő sejtfelszíni molekulák. Ezek sokféle tumortípus és sokféle tumorantigén esetén támadhatók. Ezért jelen adatok szerint a páciensek 20-50 százalékának esetében sikerrel alkalmazhatók és várhatóan egyre több tumortípus esetén válnak elfogadottá. Ugyanakkor nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy általános T-sejt-aktivációt okoznak, azaz igen intenzív (auto)immunreakciókat generálhatnak.

Az immunterápiák előnyei    

Végezetül az immunterápiák alkalmazásának három fontos előnyéről kell szólni. Egyrészt a T-sejtek, mint az adaptív immunrendszer sejtjei aktiválódást követően memóriasejt-populációt is létrehoznak. Ez a fenti terápiák esetében is megvalósul, így várhatóan hatékonyan lépnek fel a későbbiek során is a már felismert tumorantigénekkel szemben. Másrészt cirkuláló sejtekként a szervezetben bárhová eljuthatnak. Amennyiben a metasztázisok az eredeti tumorantigéneket is hordozzák, azokat is felismerhetik. Harmadrészt a kemo- vagy sugárterápiák működését nem befolyásolják, sőt a pusztuló tumorsejtek jó antigénforrásként szolgálnak a DC-k számára, így bármely, a tumorsejtek pusztulását okozó terápia fokozhatja egyes immunterápiák hatékonyságát (9). Ugyanakkor, sajnos, a kemoterápiák az intenzíven osztódó lymphocytapopulációt is támadhatják, csökkentve annak hatékonyságát.

Ezeket figyelembe véve a közeljövőben valószínűsíthetően rendkívül gyorsan fejlődő immunterápiák akár önállóan, akár egyidejű terápiaként vagy utóterápiaként is megfontolásra érdemesek.

Irodalom:

1.        Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646–74.

2.        Galon J, Mlecnik B, Bindea G, Angell HK, et al. Towards the introduction of the 'Immunoscore' in the classification of malignant tumours. J Pathol 2014;232(2):199–209.

3.        Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1–10.

4.        Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 2015;348(6230):69–74.

5.        Houot R, Schultz LM, Marabelle A, Kohrt H, et al. T-cell-based Immunotherapy: Adoptive Cell Transfer and Checkpoint Inhibition. Cancer Immunol Res 2015;3(10):1115–22.

6.        Khalil DN, Smith EL, Brentjens RJ, Wolchok JD. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2016;13(5):273–90.

7.        Constantino J, Gomes C, Falcão A, Cruz MT, et al. Antitumor dendritic cell-based vaccines: lessons from 20 years of clinical trials and future perspectives. Transl Res 2016;168:74–95.

8.        Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science 2015;348(6230):56-61.

9.        Emens LA, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res 2015;3(5):436–43.