Napjainkban ünnepeljük azt a világrengető eseményt, hogy 100 évvel ezelőtt egy 14 éves diabéteszes fiú megkapta az első inzulininjekciót, és ezáltal megmenekült a biztos haláltól. Az inzulinkezelés elterjedésével párhuzamosan az is hamar nyilvánvalóvá vált, hogy a betegség hosszú távú szövődményei csak úgy kerülhetők el, ha a kezelésre alkalmazott inzulin mennyiségét napról napra (óráról órára!) az aktuális vércukorszinthez igazítjuk. Napjainkban a technológia ugrásszerű fejlődése nem csupán az új inzulinadagoló eszközök bevezetésében, hanem a glukózmonitorozás folyamatos tökéletesedésében is megnyilvánul. Az ide vezető út azonban hosszú és rögös volt…

A kezdetek – vizeletcukor-meghatározás

A vizelet cukortartalmának meghatározásával már az 1800-as évek közepén kísérleteztek. A legnagyobb áttörést a vizeletcukor kimutatásában az 1908-as év hozta el, amikor egy amerikai vegyész, Stanley Rossiter Benedict egy réztartalmú reagenst fejlesztett ki. Az ő módszerét – csekély módosítással – mintegy 50 éven át alkalmazták. Az eljárás azonban bonyolult volt, mert a reakcióelegyet melegíteni is kellett. Ezt küszöbölte ki az Ames laboratóriumban kifejlesztett Clinitest 1945-ben, amely egy olyan módosított réztartalmú tablettát tartalmazott, amelyben minden szükséges reagens benne volt. Amikor a tablettát összehozták a vizelettel egy kémcsőben, hő keletkezett, ami a keveréket forrásba hozta. A vizeletben levő cukor oxidálódott, a kék réz-szulfát redukálódott, ami színváltozást eredményezett. A kiértékelés szemikvantitatív módon, egy színskálával történő összehasonlítás alapján történt. A Benedict-próba mellett kb. a ’70-es évekig a vizeletcukor-meghatározás különböző, ún. nedves kémiai módszerei (Trommer-, Nylander-, Fehling-próba), majd a polározás terjedtek el. A vizeletcukor-meghatározásnak jóval egyszerűbben kivitelezhető, ún. száraz kémiai módszereit a ’70-es években vezették be. Ezekben az esetekben a reagenst papír vagy műanyag lapokra vitték fel, illetve tablettákat alkalmaztak (Clinistix, Diastix, Clini-test stb.) (1).

A vizeletcukor-meghatározásnak – bár a maga idejében komoly szerepe volt – számos korlátja van: az egyénenként változó veseküszöb miatt mindenkinél más az a vércukorhatár, ahol a vizeletben megjelenik a cukor. Ami talán még fontosabb: ha egy betegben a hypoglykaemiát követően a vércukorszint magasra ível, az ezt követően elvégzett vizeletcukor-vizsgálat pozitív lesz, ám a hypoglykaemia rejtve marad.

Vércukor-önellenőrzés (self monitoring of blood glucose – SMBG) – otthoni vércukor-monitorozás (home blood glucose monitoring – HBGM)

A diabéteszgondozásban egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a beteg anyagcsere-állapotának követésére a kontrollvizsgálatok alkalmával havonta (vagy esetleg még ritkábban) laboratóriumi körülmények között elvégzett egyszeri vércukorvizsgálat alkalmatlan. Olyan eszközök megalkotására volt szükség, amelyekkel a betegek szokásos napi tevékenységük során otthonukban, az iskolában, a munkahelyen, sportolás közben nyomon tudják követni vércukorszintjük alakulását. Ez az igény vezetett el a glukométerek kifejlesztéséhez. Az első ilyen készülék a Dextrostix tesztcsíkkal működő Ames Reflectance Meter, majd az Ames Glucometer volt. Ezt követően a fejlődés hihetetlenül felgyorsult; egyre tökéletesebb tesztcsíkok és egyre egyszerűbben működtethető mérőkészülékek jelentek meg a piacon. A vércukor-önellenőrzésben a hazai áttörést a DCont család első képviselőjének 1987-es megjelenése fémjelezte, amelyet a 77 Elektronika Kft. mint családi magánvállalkozás alkotott meg. A nemzetközi piacon és a hazánkban elérhető glukométerek választéka napjainkban is egyre bővül, a készülékek egyre pontosabbak, gyorsabbak, vérigényük fokozatosan csökken. A kézzel írott vércukornaplókat felváltják az elektronikus naplók, a vércukormérők adatai az interneten keresztül a „felhőbe” feltölthetők, és a gondozó orvossal megoszthatók (2).

Folyamatos cukormonitorozás – continuous glucose monitoring – CGMS

A vércukor-önmonitorozás elterjedése ugyan hatalmas előrelépés volt a diabéteszgondozásban, hamar szembesülnünk kellett azzal a ténnyel, hogy a napjában négyszer-ötször (de akár tízszer) elvégzett vércukor-meghatározás csupán pillanatfelvételeket tükröz, és nem ad teljes képet a vércukorszint folyamatos változásáról; rejtve maradhatnak markáns vércukor-emelkedések (hyperglykaemia) és vércukoresések (hypoglykaemia). A forradalmi változást a folyamatos glukózmonitorozás bevezetése jelentette 1999-ben, amelynek segítségével teljes képet kapunk a vércukorszint állandó változásáról. Tetten érhetjük a glukózvariabilitást, amelynek – a hosszú távú anyagcserekontroll minőségét jelző glikált hemoglobinszint meghatározása mellett – ma már bizonyított szerepe van a cukorbetegség késői szövődményeinek a fellépésében. Jelenleg már számos eszköz áll rendelkezésre a folyamatos glukózmonitorozásra, amelyek tárháza egyre bővül.

Az első szöveti cukormonitorok csupán retrospektív adatelemzésre adtak lehetőséget, majd 2004-ben megjelent a cukorszint valós idejű megjelenítésére alkalmas első eszköz, a Medtronic Real-Time Guardian, amelyet számos hasonló rendszer követett. Amikor a folyamatos cukormonitorozás először elérhetővé vált, a mérési hiba több mint ±20%-os volt. Napjainkban ez már ±10%-ra mérséklődött, és a mérés pontossága folyamatosan javul. Az eszközök mérete, súlya, bonyolultsága és az ára is csökkent, ugyanakkor a használhatóság időtartama, az eszköz specificitása, felhasználóbarát sajátosságai, a felhasználói felület, a kijelzők, valamint az adatok kezelése és az elemzésükre használt szoftverek is folyamatosan tökéletesednek (3).

Ami a CGM eszközökben közös: az egyszer használatos szenzor, ami az interstitialis térben általában 1–5 perces intervallumokban (napjában legalább 288-szor!) méri a cukorszintet; a transzmitter, amely 5–15 perces időközökben elküldi a szenzor által mért értékeket egy megfelelő vevőkészülékre, illetve mobileszközre, ami lehet egy okostelefon, okosóra vagy a felhő. Ezekben az eszközökben a szövetközti folyadékban levő glukóz a szenzoron belül egy enzimmel (glukóz-oxidáz) reagál, aminek hatására elektromos szignál generálódik. Az ún. „flash” glukózmonitorok akkor mutatják a szöveticukor-értéket, ha a beteg a szkenner segítségével leolvassa azokat. A szenzorok (Medtronic Enlite és Medtronic Guardian 3 szenzor; Dexcom szenzorcsalád, Freestyle libre szenzorok) általában 6, 7 vagy 14 napig működnek. Külföldön már létezik egy olyan inplantálható szenzor (Eversense), amely 90, sőt 180 napon át képes a cukorszintet mérni, illetve megjeleníteni. A szenzorok általában igényelnek egy vagy több ujjbegyes vércukorméréssel történő kalibrációt (Medtronic, Dexcom G4), de van olyan szenzor is, ami gyárilag kalibrált (Freestyle Libre, Dexcom G5 és G6). Az eszközök hatalmas előnye, hogy nem csupán az aktuális cukorszintet mutatják, hanem trendnyilakat, a cukorszintváltozás dinamikáját is megjelenítik, és riasztanak a magas vagy alacsony cukorértékeknél (4).

A szöveti cukormonitorozás egyaránt alkalmazható penes inzulinkezelésben vagy inzulinpumpa-kezeléssel kombinálva.

Inzulinpumpa (Forrás: MT)

Szenzor augmentált inzulinpumpa

Az elmúlt évtizedekben a gyártók integrálták a CGM eszközöket az inzulinpumpával, ami a szenzor augmentált pumpák kifejlesztéséhez vezetett. Ezekben a szenzor által mért cukorértékek megjelennek a pumpa kijelzőjén, de kezdetben nem avatkoztak be az inzulinadagolásba. Az LGS (low glucose suspend) funkció kifejlesztésével a szenzor már képessé vált az inzulinadás szüneteltetésére, amikor a cukorszint egy bizonyos érték alá csökkent. Ezt követte a PLGS (predictive low glucose suspend) rendszer, amelyben az inzulininfúzió már akkor leállt, ha megjósolható volt, hogy a cukorszint 30 percen belül eléri a kritikus alacsony értéket (5).

Hybrid closed loop rendszerek

A hybrid closed loop rendszerekben alkalmazott komplex algoritmus nemcsak hypoglykaemiában állítja le a pumpát, hanem az inzulinadagolást folyamatosan hozzáilleszti a cukortrendekhez; automatikusan adagolja a bázist és a cukorszintek emelkedésekor automatikusan korrekciós bólusokat ad. A betegnek azonban továbbra is számolnia kell a bevitt szénhidrát mennyiségét, és ennek alapján adagolni az étkezési bólust (6).

A hybrid closed loop inzulinpumpák bevezetésével párhuzamosan megjelentek a színen a „Do-it-yourself” – „csináld magad” mesterséges hasnyálmirigyrendszerek. Ezeket az eszközöket elsősorban diabéteszben érintett emberek alkották meg #wearenotwaiting jelszóval. Bár ezek a készülékek nem kapták meg a forgalmazási engedélyt, többen sikerrel alkalmazzák őket (7).

A CGM rendszerek használata minden korcsoportban rohamosan nő. A T1D Exchange Regiszter adatai alapján 2016−2018 között a résztvevők 30%-a alkalmazta a CGM-et (8). A DPV regiszterben 38%-os penetrációról számoltak be (9).

A végső cél a hurok zárása, azaz a teljesen automatizált rendszerek megalkotása, amelyekben a betegnek már egyáltalában nem kell manuálisan részt vennie az inzulinadagolásban. Az erre irányuló kísérletekben vagy csak inzulint, vagy az inzulint egy másik hormonnal (glukagon, pramlintide) együtt alkalmazzák.

„A tegnap csupán álom,
A holnap nem több, mint látomás,
Minden tegnap a boldogság álma,
Minden holnap csak remény csillogása.
Vigyázz ezért, hogy mit kezdesz a máddal!”

(szanszkrit közmondás)

IRODALOM

1. Clarke SF, Foster JR. A history of blood glucose meters and their role in self-monitoring of diabetes mellitus. Br J Biomed Sci 2012;69(2):83−93. doi:  10.1080/09674845.2012.12002443.

2. Klimek-Tulwin M, Knap J, Reda M, et al. History of glucose monitoring: past, present, future. J Educ Health Sport 2019;9(9):222−227. doi: 10.5281/zenodo.3397600.

3. Cappon G, Vettoretti M, Sparacino G, et al. Continuous Glucose Monitoring Sensors for Diabetes Management: A review of technologies and applications. Diabetes Metab J. 2019;43(4):383−397. doi: 10.4093/dmj.2019.0121.

4.  Bailey TS, Alva S. Landscape of Continuous Glucose Monitoring (CGM) and Integrated CGM: Accuracy Considerations. Diabetes Technol Ther. 2021;23(S3):S5−S11. doi: 10.1089/dia.2021.0236.

5. Sherwood JS, Russell SJ, Putman MS. New and Emerging Technologies in Type 1 Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020;49(4):667−678. doi:10.1016/j.ecl.2020.07.006.

6. Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The use of advanced technology in the management of persons with diabetes mellitus. Endocr Pract. 2021;27(6):505−537. doi: 10.1016/j.eprac.2021.04.008.

7. Crabtree TSJ, McLay A, Wilmot EG. DIY artificial pancreas systems: here to stay? Pract Diabetes. 2019;36:63–68. doi: 10.1002/pdi.2216.

8. Foster NC, Beck RW, Miller KM, et al. State of type 1 diabetes management and outcomes from the T1D exchange in 2016-2018. Diabetes Technol Ther 2019;21(2):66–72. doi: 10.1089/dia.2018.0384.

9. van den Boom L, Karges B, Auzanneau M, et al. Temporal trends and contemporary use of insulin pump therapy and glucose monitoring among children, adolescents and adults with type 1 diabetes between 1995 and 2017. Diabetes Care. 2019;42(11):2050−2056. doi: 10.2337/dc19-0345.

10. Taleb N, Coriati A, Khazzaka C, et al. Stability of Commercially Available Glucagon Formulation for Dual-Hormone Artificial Pancreas Clinical Use.Diabetes Technol Ther. 2017;19(10):589−594. doi: 10.1089/dia.2017.0204.