BUDAPEST CRT Upgrade

Az Európai Kardiológustársaság 2023. évi, Amszterdamban megrendezett kongresszusán augusztus 26-án, a Hotline 2. szekcióban Merkely Béla professzor, a multicentrikus nemzetközi vizsgálat vezetője ismertette a BUDAPEST CRT Upgrade vizsgálat eredményeit. Ezt követően Cecilia Linde professzor asszony kommentálta a hallottakat, hangsúlyozva, hogy az eredményeknek várhatóan hatásuk lesz a következő években megjelenő európai és amerikai ajánlásokra. Merkely professzor előadásával egy időben a vizsgálat teljes terjedelmű közlemény formájában elérhetővé vált a European Heart Journal honlapján. A BUDAPEST CRT Upgrade magyar klinikus-kutatók által tervezett és vezetett vizsgálat volt, bemutatása az Európai Kardiológustársaság plenáris ülésén ebből a szempontból is ez idáig példa nélküli.

A tartós jobb kamrai ingerlés hatása a balkamra-funkcióra

A tartós jobb kamrai ingerlés kedvezőtlen hatása a balkamra-funkcióra a DAVID vizsgálat óta ismert (1, 2). Azt is tudjuk, hogy a pitvar-kamrai átvezetési zavar miatt implantált pacemaker ingerlése standard jobb kamrai elektródapozíció mellett intraventrikuláris aszinkroniát okoz, ami a betegek egy részében évek alatt a balkamra-funkció csökkenését, a szívelégtelenség klinikai tüneteinek megjelenését válthatja ki (3, 4). 

A kamrai aszinkronia korrigálása

Napjainkban világszerte körülbelül 1 millió hagyományos pacemakert vagy implantálható cardioverter defibrillátort (ICD) ültetnek be évente (5). Klinikailag releváns balkamra-diszfunkcióval becslések szerint ezeknek a betegeknek közel 30%-ánál kell számolni. Ezekben az esetekben az elektródarendszer kiegészítése bal kamrai ingerlő elektródával, a bal kamra reszinkronizálása, a CRT upgrade (CRT = Cardiac Resynchronisation Therapy) képes lehet korrigálni a kamrai aszinkroniát, ami a balkamra-funkció javulását, a szívelégtelenség tüneteinek mérséklődését vagy teljes megszűnését eredményezheti (6, 7).

Jelenlegi irányelvek

Az Európai Kardiológustársaság (ESC) jelenlegi irányelvei alapján a CRT upgrade IIa osztályú erősséggel (B evidenciaszint) javasolt a tartós jobb kamrai ingerléshez társult balkamra-diszfunkció és szívelégtelenség kezelésére (8). Ez az ajánlás kisebb mintaszámú, nem randomizált vizsgálatok eredményén alapul. 

BUDAPEST CRT Upgrade vizsgálat

A BUDAPEST CRT Upgrade vizsgálat prospektív, multicentrikus, randomizált, fázis III. klinikai vizsgálat, mely azt a hipotézist vizsgálta, hogy a defibrillátorfunkcióval ellátott reszinkronizációs eszköz (CRT-D) beültetésével végzett upgrade jár-e kimutatható klinikai előnnyel a reszinkronizáció nélküli ICD-implantációval összehasonlítva (9). 

Beválasztási kritériumok

A vizsgálatba olyan 18 év feletti betegeket vontak be, akik legalább 6 hónappal korábban pacemakert vagy ICD-t kaptak, szívelégtelenség-bázisterápia mellett is NYHA II–IV. funkcionális stádiumú szívelégtelenség tüneteik voltak, balkamra-funkciójuk csökkent (≤35%), az EKG-n kamrai ingerlés mellett széles QRS (≥150 ms) volt megfigyelhető, valamint a jobb kamrai ingerlés aránya 20% felett volt. 

Kizárási kritériumok

A vizsgálatból kizárták azokat a rossz prognózisú szívelégtelen betegeket, akiknél súlyos jobbkamra-tágulat vagy billentyűelégtelenség állt fenn, vagy előrehaladott veseelégtelenségben szenvedtek (kreatininszint >200 µmol/l). További kizárási kritérium volt a 3 hónapon belül lezajlott miokardiális infarktus vagy koszorúér-revaszkularizáció.

Vizsgálati csoportok

A vizsgálatba hét ország 17 vizsgálóhelyén összesen 360 beteget vontak be, és randomizálták őket 3:2 arányban CRT-D (n = 215) vagy ICD (n = 145) ágra. A betegek többsége (69%) pacemakerrel, kisebb hányaduk egy- vagy kétüregű ICD-vel rendelkezett. A kontrollcsoportba kerülő, már ICD-vel rendelkező betegek esetében az orvos döntése alapján vagy nem történt újabb beavatkozás, vagy elvégezték a CRT-D upgrade beavatkozást, de a CRT-D-funkciót kikapcsolták. 

Az átlagéletkor 72,8 év volt, és a betegek 11,1%-a volt nő. A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció átlagosan 25% volt, az átlagos jobb kamrai ingerlési arány 85% (dominálóan DDD pacemaker) a CRT-D upgrade csoportban, és 88% a kontrollcsoportban. A társbetegségek közül gyakori volt a pitvarfibrilláció (CRT-D-csoportban 56%, ICD-csoportban 60%), a korábban lezajlott miokardiális infarktus vagy bypassműtét (CRT-D-csoportban 47%, ICD-csoportban 44%) és a cukorbetegség (CRT-D-csoportban 38%, ICD-csoportban 31%). A betegek csaknem fele a vizsgálatot megelőző 12 hónapon belül kórházi kezelésen esett át szívelégtelenség miatt. Minden beteg kiinduláskor szívelégtelenség-bázisterápiában részesült (RAAS-gátló >97%, béta-blokkoló közel 90%, MRA 62%). 

Mindössze 4 betegnél volt sikertelen a bal kamrai elektróda beültetése (1,9%), továbbá 4 beteg a CRT-D-ágon (1,9%), 1 beteg az ICD-ágon (0,7%) nem vállalta a beavatkozást. Ezen túlmenően 27 beteg az ICD-karról átkerült a CRT-D-karra a beültetett CRT-eszközön a biventrikuláris ingerlés aktiválásával.

Vizsgálati végpontok

Az elsődleges végpont a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés első előfordulása, az 1 éven belüli összhalálozás vagy a bal kamrai végszisztolés volumen kevesebb mint 15%-os csökkenésének kompozitja volt. A másodlagos végpontok közé tartozott: 1. az összhalálozás és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések kompozitja, 2. az összhalálozás és a reverz bal kamrai remodelling, melyet echokardiográfiás vizsgálattal a bal kamrai ejekciós frakció vagy a bal kamrai végdiasztolés volumen meghatározásával mértek. A harmadlagos végpontok közé tartoztak a sikerarány és a beültetések biztonságossági mutatói. 

Eredmények

A 12,4 hónapos medián utánkövetés során a CRT-D-karon 12 (5,6%) beteg, ezzel szemben az ICD-s csoportban 16 (11,0%) beteg halt meg. Az elsődleges kompozit végpontot 1 év alatt a CRT-D upgrade szignifikánsan csökkentette (p<0,001). A CRT upgrade-re nem került betegek mintegy harmadánál halál vagy szívelégtelenség miatti kórházi kezelési igény jelentkezett 1 éven belül. A CRT-kezelés előnye konzisztens maradt a különböző alcsoportok elemzésekor is, beleértve a pitvarfibrillációban, cukorbetegségben, a kiinduláskor eltérő súlyosságú vese- és balkamra-funkciózavarban szenvedő, valamint iszkémiás versus nem iszkémiás etiológiájú betegeket is. 

A végpontok közül a CRT-D upgrade az összhalálozást és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kompozit végpontját ugyancsak csökkentette (10,2% vs. 31,7%; korrigált HR 0,27; 95% CI 0,16–0,47). Az összhalálozás kockázatát önmagában nem befolyásolta szignifikánsan ennél az utánkövetési időnél és mintaszámnál, ugyanakkor a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma csökkent. Az echokardiográfiás paraméterek szintén javultak a CRT-D upgrade-et követően: jelentős mértékben csökkent a bal kamrai végszisztolés térfogat (csökkenés mértéke 50,5 ml vs. 1,9 ml) és a bal kamrai végdiasztolés térfogat (csökkenés mértéke 40,9 ml vs. 1,9 ml), valamint szignifikánsan nőtt a bal kamrai ejekciós frakció is (változás 11% vs. 1,2%). 

Biztonságosság szempontjából a CRT-D upgrade csoportban 98%-ban, míg a kontrollcsoportban 100%-ban volt sikeres a beavatkozás. Ugyanakkor az upgrade-csoportban a műtéttel vagy az eszközzel kapcsolatos súlyos, nemkívánatos események aránya numerikusan magasabb volt (12,3% vs. 7,8%; ami statisztikailag nem szignifikáns különbség), míg a kamrai tachycardia vagy kamrafibrilláció ritkábban fordult elő (0,5% vs. 14,5%). 

Következtetés

Mindezek alapján elmondhatjuk, hogy a BUDAPEST CRT Upgrade vizsgálat eredményei látványosan igazolták a CRT upgrade egyértelmű előnyeit a klinikai „kemény végpontok” alapján is, valamint megerősítették az egy évtizeddel korábban közölt de-novo CRT-implantáción alapuló randomizált tanulmányban, a BLOCK HF vizsgálatban (10) megfigyelt bal kamrai reverz remodellációs hatás kialakulását. Fontos hangsúlyozni, hogy a BUDAPEST CRT Upgrade vizsgálat a kedvező változásokat súlyos, multimorbid, rossz prognózisú betegkohorszon igazolta, akik evidenciaalapú gyógyszeres szívelégtelenség-kezelésben részesültek. Lényeges továbbá, hogy bár a beválogatási kritérium a 20% feletti jobb kamrai ingerlési gyakoriság volt, a betegek túlnyomó többségénél ez ennél jóval magasabb volt (medián érték 90% felett). A CRT upgrade robusztus hatása már viszonylag rövid, egyéves utánkövetés alatt mutatkozott. 

A klinikai gyakorlat számára a vizsgálat legfontosabb üzenete, hogy a tartós jobb kamrai ingerlésben részesülő betegeknél fontos a balkamra-funkció rendszeres monitorozása, a funkciócsökkenés és az esetleges szívelégtelenség-tünetek időben történő felismerése. Ilyen esetben a minél előbb elvégzett CRT upgrade-tól reverz remodellációs hatás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció csökkenése várható. Bár ezt a gyakorlatot eddig is számos centrum alkalmazta, a BUDAPEST CRT Upgrade vizsgálati eredményei alapján a jövőben megjelenő vezérfonalakban egyértelműbb, erősebb ajánlások megfogalmazása várható.

Fotó: MT (AdobeStock)

IRODALOM

1. Wilkoff BL, Cook JR, Epstein AE, et al. Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial Investigators. Dual-chamber pacing or ventricular backup pacing in patients with an implantable defibrillator: the Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator (DAVID) Trial. JAMA 2002;288:3115–3123. DOI: 10.1001/jama.288.24.3115.

2. Greenspon AJ, Patel JD, Lau E, et al. Trends in permanent pacemaker implantation in the United States from 1993 to 2009: increasing complexity of patients and procedures. J Am Coll Cardiol 2012;60:1540–1545. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.07.017.

3. Lamas GA, Lee KL, Sweeney MO, et al. Mode Selection Trial in Sinus-Node Dysfunction. Ventricular pacing or dual-chamber pacing for sinus-node dysfunction. N Engl J Med 2002;346:1854–1862. DOI: 10.1056/NEJMoa013040.

4. Kiehl EL, Makki T, Kumar R, et al. Incidence and predictors of right ventricular pacing-induced cardiomyopathy in patients with complete atrioventricular block and preserved left ventricular systolic function. Heart Rhythm 2016;13:2272–2278. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.09.027.

5. Mond HG, Proclemer A. The 11th world survey of cardiac pacing and implantable cardioverter-defibrillators: calendar year 2009 – a World Society of Arrhythmia’s project. Pacing Clin Electrophysiol 2011;34:1013–1027. DOI: 10.1111/j.1540-8159.2011.03150.x.

6. Tang AS, Wells GA, Talajic M, et al. Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med 2010;363:2385–2395. DOI: 10.1056/NEJMoa1009540.

7. Kosztin A, Vamos M, Aradi D, et al. De novo implantation vs. upgrade cardiac resynchronization therapy: a systematic review and meta-analysis. Heart Fail Rev 2018;23:15–26. DOI: 10.1007/s10741-017-9652-1.

8. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.

9. Merkely B, Hatala R, Wranicz JK, et al. Upgrade of right ventricular pacing to cardiac resynchronization therapy in heart failure: a randomized trial. Eur Heart J 2023;44:4259–4269. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad591.

10. Curtis AB, Worley SJ, Adamson PB, et al. Biventricular versus Right Ventricular Pacing in Heart Failure Patients with Atrioventricular Block (BLOCK HF) Trial Investigators. Biventricular pacing for atrioventricular block and systolic dysfunction. N Engl J Med 2013;368:1585–1593. DOI: 10.1056/NEJMoa1210356.