Az agyi érbetegség megelőzésének és kezelésének sajátosságai időskorban

Az életkor növekedésével a beszűkülő vesefunkció, számos komorbiditás és a párhuzamos gyógyszerek interakciói mind nehezítik az idősek kezelését. A hypertonia és hypercholesterinaemia rendezése, az atherothromboticus és lacunaris stroke thrombocytaaggregáció-gátlóval, a kardioembóliás stroke tradicionális vagy direkt orális antikoagulánssal való prevenciója, a szignfikáns carotisstenosis rekonstrukciója 80 év felett is hatékony. 

Az ischaemiás stroke egyetlen, evidencián alapuló, hatékony kezelése a trombolízis, az európai törzskönyv téves kontraindikációja azonban kizárta a 80 év feletti stroke-betegeket a kezelésből. Nagy adatbázisok, az IST-3 vizsgálat alapján a kontraindikáció felülbírálata küszöbön áll. 

Epidemiológiai adatok

A WHO Health Report legfrissebb adatai szerint mintegy 5,5 millió ember halálát okozza stroke. Az agyi érbetegségekhez kapcsolódó mortalitás immár két évtizede a haláloki lista harmadik helyét foglalja el mind a fejlett, mind a közepesen fejlett gazdaságú államokban. Az USA-ban 2009-es adatok szerint évente 795 000 új stroke-ot regisztrálnak, a halálozás meghaladja a 140 000-et. Magyarországon a stroke-mortalitás a nyolcvanas évektől mostanáig fokozatosan csökkent 220/100 000 főről 130/100 000 körüli értékre, de még mindig közel háromszoros abszolút értékeket mutat a fejlett EU-tagállamokhoz viszonyítva. 

Az agyi érbetegségek következményeit mérlegelve nem csupán kiemelkedő haláloki szerepüket kell szem előtt tartanunk, hanem a stroke túlélőinél észlelhető, jellemzően az egész életet végigkísérő fizikális és mentális maradványtüneteket is, mint a mozgáskorlátozottság, beszédzavar, demencia, depresszió. 

A hosszabb távú epidemiológiai tendenciák nem kedvezőek. A fejlett államokban ugyan a korspecifikus mortalitás – főként a rizikófaktorok hatékony kezelése, a prevenció szélesebb körű alkalmazása miatt – az 1960-as évek óta jelentősen csökkent, évente körülbelül 7%-kal, de jelenleg ez a csökkenés már csak mintegy évi 2%, főként a teljes népesség idősödése, a vaszkuláris betegségeknek az idősebb korosztályokban való magas incidenciája miatt. Az életkor meghosszabbodásával a betegség következményei nem szűnnek meg, csupán magasabb életkorra tolódnak el. Jellemző, ahogy az Oxford Community Stroke Project (1981–1984) és az Oxford Vascular Study (2002–2004) lényegében egyazon, mintegy 90 000 főt számláló populációjának epidemiológiai mutatói változtak húsz év elteltével. A korspecifikus stroke-incidencia a fiatalabb korosztályban 40% körüli csökkenést mutatott, a teljes incidencia 12% körüli növekedése mellett. A vizsgált népességben 33%-kal növekedett azoknak a száma, akik 75 évnél idősebbek voltak, és a stroke-események több mint fele ebben a korosztályban következett be. A Framingham-vizsgálat populációjában két évtized alatt az első stroke jelentkezésekor mért átlagos életkor 71,9 évről 75,5 évre nőtt. Ha a jelenlegi trendek tartósnak bizonyulnak, úgy 2021-re a 85 év felettiek körében 69%-kal, 2051-re pedig már 280%-kal (!) emelkedhet a nem halálos cerebrovaszkuláris események előfordulása. 

Magas életkorban a társuló egyéb betegségek nagy száma, a veseműködés sokkal gyakoribb beszűkülése és az egyidejű többes gyógyszerelés magasabb aránya is speciális megfontolásokat igényel. Nyolcvan év felettiek jellemzően nem vagy csak kis számban szerepeltek a prevenciós és terápiás ajánlásokat megalapozó nagy vizsgálatokban, ezért ebben a korcsoportban nehéz az evidenciákon nyugvó ajánlások megfogalmazása. 

Az ischaemiás stroke prevenciója

A cerebrovaszkuláris megbetegedések nagyfokú heterogenitása ellenére az alapvető kórok az atherosclerosis. A prediszponáló rizikótényezők minden altípusban jelentős hasonlóságot mutatnak, s ezek között jelentőségében minden mást megelőz a hypertonia. Összehasonlító rizikóbecslés szerint a hypertonia hozzájárulása a teljes stroke-kockázathoz eléri a 72%-ot. Intervenciós vizsgálatok metaanalízise alapján a szisztolés vérnyomás 10 Hgmm-es és a diasztolés vérnyomás 5 Hgmm-es csökkentésével a stroke kockázata kb. 30-40%-kal csökkenthető. A célértékeket illetően a 70 évnél fiatalabbak vérnyomáscsökkentő kezelésének irányelvei érvényesek a 70 év felettiekre is (STOP, SHEP vizsgálatok), speciális megfontolások csak 85 év felettiek esetén indokoltak, rájuk vonatkozóan mind az európai, mind az amerikai ajánlás 140–145 Hgmm-es szisztolés és 80 Hgmm-es diasztolés célértéket jelöl meg (a HYVET tanulmány alapján). Valamennyi antihipertenzívum-csoport alkalmas lehet ennek elérésére, de jelenleg a legtöbb tapasztalat a thiazid diuretikumok és ACE-gátlók kombinációjával áll rendelkezésre. 

Fiatalabb korosztályokban mind epidemiológiai, mind intervenciós vizsgálatokban jól dokumentált az emelkedett koleszterinszint és a magasabb stroke-kockázat log-lineáris összefüggése; metaanalízisekben 1 mmol/l LDL-koleszterin-csökkentés 20% körül csökkenti a stroke 10 éves rizikóját. Kevés nagyon magas korú személy szerepel ugyan a vizsgálatokban, az alcsoportelemzések (HPS, PROSPER, SPARCL tanulmányok) alapján mégis úgy tűnik, hasonló prevenciós hatékonyság figyelhető meg statin adását követően idősebb személyekben is, 16%-os relatívkockázat-csökkenéssel. A szövődményként számba vett vérzéses stroke, izom- vagy májkárosodás gyakoribb kialakulását nem észlelték idősekben. 

A thrombocytaaggregáció-gátlók 20% körüli hatékonyságát az ischaemiás stroke megelőzését illetően számos metaanalízis bizonyítja egybehangzóan, azonban csak az adatok töredéke származik 80 év feletti személyek köréből, a hatékonyság egyébként esetükben egyezőnek bizonyult. Az AHA/ASA ajánlásában mind az acetilszalicilsav, mind a clopidogrel és az acetilszalicilsav/dipyridamol kombináció azonos szinten szerepel, de a legtöbb tapasztalat az acetilszalicilsav használatával van idősek körében. 80 év feletti kor már önmagában magas kardiovaszkuláris kockázatot jelent, ezért az acetilszalicilsav primer prevenciós alkalmazása megfontolandó, míg vaszkuláris eseményt követően, a 10 éves 43%-os ismétlődési kockázatot tekintve parancsoló szükség. 

A pitvarfibrilláció aránya 60 év alatti populációban 0,5%, míg 80 év felett már 10%. A ritmuszavar a kardioembóliás stroke kialakulásának kockázatát önmagában ötszörösére emeli. K-vitamin-antagonistákkal történő alvadásgátló-kezelés 60–70%-kal csökkenti a jellemzően magas mortalitással, súlyos rokkantsággal járó agyi infarktusok előfordulását, annak alkalmazása a gyakorlatban mégis messze elmarad a kívánttól, különösen 80 év felett, elsősorban a vérzéses mellékhatásoktól való félelem miatt. Az utóbbi évek fejlesztései nyomán elérhetővé vált direkt orális antikoagulánsok (DOAC) fix dózisban alkalmazhatók, egyéb gyógyszer- és étel-interakciók, állandó ellenőrzési kényszer nélkül. 75 év felett is legalább a K-vitamin-antagonistákéval (VKA) azonos vagy jobb hatékonyságot mutatnak a stroke megelőzésében pitvarfibrilláció mellett, mint 75 év alatt. Az idősekben észlelhető vérzéses mellékhatásokban azonban az egyes készítmények különböznek. A dabigatran 150 mg dózisban idősek esetében 18%-kal a marfarint meghaladó klinikailag jelentős vérzést okozott (nem szignifikáns a növekedés), míg 150 és 110 mg-os dózisban is szignifikánsan több gastrointestinalis vérzést. A VKA-knál viszont alacsonyabb az intracranalis vérzés kockázata a dabigatran mindkét dózisával. Azonos összevetésben kevesebb klinikailag jelentős vérzést okozott az apixaban és az edoxaban, míg a rivaroxaban hasonló kockázatot jelentett. A legkedvezőbb geriátriai hatékonysággal és kockázattal járó DOAC meghatározása további adatokat és elemzést igényel.

Robusztus vizsgálatok bizonyítják az arteria carotis 70–99%-os extracranialis szűkülete rekonstrukciójának hatékonyságát – akár carotis endarterectomia (CEA), akár angioplasztika és stentimplantáció (CAS) révén – az ipsilateralis agyi infarctusok mgelőzésére. Ezekből azonban a 80 évet meghaladó korú betegeket kizárták, így az idős személyek kezelését illetően hiányosak az evidenciák. Újabban 39 vizsgálatban 512 000 CEA, és 18 tanulmányban 75 000 CAS időskori esetének metaanalízise révén a kockázatok jelenleg már pontosabban meghatározhatók a 75 év feletti személyeken végzett beavatkozásokat illetően. CAS idősekben szignifikánsan gyakrabban jár stroke-kal vagy TIA-val, mint fiatalabbakban, míg a két korcsoportban a periproceduralis mortalitás nem különbözött. Ezzel szemben CEA esetén magasabb mortalitással, de hasonló számú ipsilateralis stroke/TIA kialakulásával lehet számolni idősekben. Mindkét csoportban relatíve gyakori a perioperatív szívinfarktus akár CEA, akár CAS esetén. A CAS szövődményi aránya a fejlettebb technikák elterjedésével időben csökkenő tendenciájú. 

Trombolízis 80 év felett 

Az akut ischaemiás stroke közel húsz évig egyetlen – ma már az embolectomiával kiegészült – evidencián alapuló terápiája a kezdetben 3 órán, jelen ajánlások szerint 4,5 órán belül megkezdett intravénás rt-PA. A trombolízis széles körű elterjedését megalapozó, 1996-ban publikált NINDS Stroke vizsgálat nem alkalmazott felső életkori korlátot, a kezelt betegek közül mintegy ötvenen 80 év felettiek voltak. Az idős betegek trombolízise kimenetelét külön alcsoportban elemezték, és nem észlelték sem a szisztémás, sem az intracranialis vérzéses szövődmények magasabb előfordulását, csupán nem meglepő módon a fiatalabb korosztályhoz viszonyított rosszabb funkcionális kimenetelt 90 nappal a kezelést követően, ahhoz hasonlóan, mint magas NIHSS-érték jellemezte nagyobb súlyosság vagy nagy kiterjedésű korai infarktusjelek mellett. Az ASA/AHA ajánlásokban ennek megfelelően kezdettől nincsen életkori korlát a 3 órás időablakban, ahogy az rt-PA amerikai törzskönyvében sem. Az Európai Gyógyszerhatóság ezzel szemben az evidenciák sajátos értelmezése példájaként az ischaemiás stroke szisztémás trombolízisének felső életkori határát 80 évben jelölte meg, ezzel kizárva az érintettek közel 40%-át adó korcsoportot az egyetlen, sikerrel kecsegtető kezelés lehetőségéből. Az ESO 2008-ban kiadott irányelve egyedi mérlegelés alapján ugyanakkor a kezelőorvos hatáskörébe utalta a lízis esetleges alkalmazását. Bonyolította a helyzetet, hogy az időablakot 4,5 órára kiterjesztő ECASS-3 vizsgálatban több más, vitatható kiindulási jellemzővel együtt a 80 év feletti kort is ismételten kizárási kritériumként jelölték meg. Eközben 10 vizsgálat metaanalízise bizonyította, hogy 80 év felett végzett kezelés mellett természetesen csökken a kiváló funkcionális kimenetel aránya, magasabb a mortalitás, mint 80 év alatt, azonban a tünetet okozó intracranialis vérzések aránya nem változik szignifikánsan. A 2011-ben végződött, több mint 3000 beteget tesztelő IST-3 vizsgálat alanyainak 53%-a volt 80 év feletti, és bár nem szignifikáns módon, de egyértelművé tette, hogy a 80 év feletti kor nem korlátozza az rt-PA adásával elérhető hasznot, és még 90 éves kor felett sem vész el a terápia előnye, és nem észlelhető gyakoribb intracerebralis vérzés.

Az AHA/ASA 2014-es irányelvei individuális kockázat-haszon elemzés alapján a kezelőorvos döntéseként engedélyezik az idősebb betegek esetenkénti kezelését, míg hazánkban ugyanez az OGYÉI egyedi engedélye alapján végezhető szabályozott keretek között. Az összességében már jelentős számú evidencia birtokában az Európai Stroke Társaság aktuálisan kezdeményezte, hogy az EMA a fentiek értelmében revideálja az rt-PA európai törzskönyvét, lehetővé téve az ischaemiás stroke-nak leginkább kitett korosztály jogilag is szabályos keretek között történő kezelését. 

Forrás: Medical Tribune

Irodalom

1. Antoniou GA, Georgiadis GS, Georgakarakos EI, Antoniou SA, et al. Meta-analysis and Meta-Regression Analysis of Outcomes of Carotid Endarterectomy and Stenting in Elderly JAMA Surg. 2013;148(12):1140–52.

2. Bushnell CD, Colón-Emeric CS. Secondary Prevention Strategies for the Oldest Patients Drugs Aging. 2009:26(3):209–30.

3. Ezzati M., Hoorn S, Rodgers A, Lopez AD, et al. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors. Lancet. 2003;362:271.

4. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, et al. for ECASS-3 Investigators: Thrombolysis with Alteplase 3 to 4,5 Hours after Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317–29.

5. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. NINDS rt-PA Stroke Study Group: Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 1995;333:1581–7.

6. Rothwell PM, Coull AJ, et al. Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular Study). Lancet. 2004;363:1925–33.

7. Sharma M, Cornelius VR, et al. Efficacy and harms of direct oral anticoagulants in the elderly for stroke prevention in atrial fibrillation and secondary prevention of venous thromboembolism: systemic review and metaanalysis. Circulation. 2015;132(3):194–204. 

8. Stam-Slob MC, Visseren FLJ, Jukema JW, van der Graaf Y, et al. Personalized absolute benefit of statin treatment for primary or secondary prevention of vascular disease in individual elderly patients. Clin Res Cardiol. 201;106:58-68.

9. The IST-3 Collaborative Group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with rt-PA within 6 h of acute ischemic stroke (IST-3): a randomized, controlled trial. Lancet. 2012:379:2352–63. 

10. WHO-HFA Health for All database (HFA-DB). Copenhagen, WHO Regional Office for Europe. 2009