hirdetés
2024. november. 22., péntek - Cecília.

Egészségipar

Követő biológiai molekulák

A biosimilarek gyártása hatalmas technikai befektetést és tudást igényel, klinikai alkalmazásukhoz számos új ismeretet kell elsajátítanunk. El kell fogadnunk a jelenlétüket, hiszen költségmegtakarítást jelentenek – még ha jóval kisebb volumenűt is, mint a generikumok –, de sok gyakorlati kérdést, elsősorban az immunogenitást mindenképpen szem előtt kell tartanunk: e gyógyszerek alkalmazása, felcserélése, mellékhatásaik jelentése fokozott éberséget kíván a klinikustól. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság által szervezett január végi konferencián áttekintették a daganatos betegekkel foglalkozó orvosokat leginkább foglalkoztató problémákat.

Hasonló biológiai gyógyszereknek (biosimilarnek) nevezzük a lejárt szabadalmi idejű, biológiai hatóanyagú szerek követő molekuláit. Ezek „csak” hasonlók az eredetiekhez, mert mai tudásunk szerint a biológiai hatóanyagokat nem tudjuk olyan pontosan karakterizálni, mint a kémiaiakat (amelyeknek követő gyógyszerei a generikumok).
Az ipari termelés fejlesztési aránya a hagyományos, kémiai szerektől az utóbbi években erősen eltolódott a biológiai gyógyszerek felé. A biológiai gyógyszer hatóanyaga biológiai forrásból (baktériumtenyészetből, szövettenyészetből, vagy – mint a filgastrim – transzgenikus baromfik tojásának fehérjéjéből) kivont termék. Ezek térbeli struktúráját (harmadlagos, negyedleges szerkezetét) nem tudjuk pontosan meghatározni. A biosimilar készítmény alapfeltétele az azonos aminosavváz (ha ez a feltétel nem valósul meg, analógokról beszélünk). Farmakokinetikai jellegzetességeinek hasonlónak kell lenniük a referenciaszerekéihez; ezt a biológiai hasznosíthatóságot összehasonlító vizsgálatok tisztázzák. Ugyanez vonatkozik a farmakodinamikai hatásokra is – ám mivel a hatóanyag csak hasonló, azonos plazmaszinthez nem biztos, hogy azonos farmakodinámiás hatások tartoznak, de törekedni kell az eredeti gyógyszer tulajdonságainak lehető legnagyobb mértékű reprodukálására.  

Drága, lassú bevezetés

A generikus gyógyszereknél – ha a farmakokinetikai vizsgálatokkal bizonyítani tudjuk, hogy az azonos hatóanyagból azonos mennyiség kerül a vérbe – nem kell összehasonlító klinikai vizsgálatokat végezni. A biológiai gyógyszerek követő molekuláinál nem bizonyítható az azonosság (nem is áll fenn), tehát a farmakokinetikai hasonlóságból nem következik a klinikai hatásosság egyezése. Így az ilyen gyógyszerek bevezetése rendkívül drága és lassú, mert minden egyes lépést biológiai és fizikai módszerekkel kell kontrollálni, s költséges és időigényes összehasonlító klinikai vizsgálatokat kell végezni a referenciagyógyszerrel. Nem is várhatjuk emiatt, hogy a biológiai gyógyszerek követő molekulái és az eredeti készítmények között akkora legyen az árkülönbség, mint az „originális kontra generikus” szerek esetében. A követő hatóanyagok is drágák lesznek, a szakértők maximálisan 30–35 százalékos árcsökkenésre számítanak.

Eltérő tulajdonságok

A biosimilareket azonos minőségi standardoknak megfelelően állítják elő, mint az originális szereket. Míg az aminosav-szekvencia pontosan kontrollálható a bejuttatott vektor DNS-szekvenciáján keresztül, az endoplazmatikus retikulumban zajló poszttranszlációs módosulásokat (például a glikolizáció mértékét) jelen pillanatban nem tudják kellően befolyásolni. Ezek az apróbb-nagyobb eltérések pedig nemcsak a gyógyszer farmakológiai tulajdonságait, hanem immunológiai jellemzőit is meghatározzák. A folyamatok minden egyes sejtvonalra jellegzetesek, és mivel minden gyártó vállalat más, eltérő sejtvonallal dolgozik, így a végtermék mindig az adott cégre jellegzetes „biológiai elegy”. Az ilyen gyógyszernek mindig lesznek az eredetiétől eltérő tulajdonságai.
„Föl kell adnunk a farmakológiának azt a klasszikus alapelvét, hogy pontosan tudjuk, milyen kémiai anyaggal dolgozunk. Itt egy különböző hosszúságú, különböző mértékben glikolizált, a sejtre jellemző fehérjeeleggyel kell elvégezni a munkát” – hangsúlyozza Kerpel-Fronius Sándor (Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet).

A klinikus felelőssége

Jelenleg nincs olyan módszere a humán orvoslásnak, amely képes lenne jelezni egy új biológiai hatóanyag immunogenitását. Ez kizárólag a tartós klinikai gyakorlat során derülhet ki. A biosimilareket alkalmazó klinikusoknak tehát nagy a felelősségük, hogy e téren megfelelő tájékoztatással segítsék a hatóságokat.
A legnagyobb gond az antitesttermelés. Ezeknek többnyire nincs hatásuk, de okozhatnak farmakokinetikai eltéréseket. A klinikus állandó figyelmét igénylő probléma a neutralizáló antitestek esetleges megjelenése, amely a biológiai szer hatásának megszűnésével járhat. Az egyik klasszikus biológiai szer, az EPO (eritropoietin) esetéből tudjuk, hogy ha natív, a szervezetben fontos szabályozó funkciót betöltő fehérjét használunk gyógyszerként, akkor a közömbösítő folyamat még a szervezet saját regulációs rendszerét is tönkre tudja tenni, és a beteg rendkívül súlyos állapotba kerülhet. Ismerünk ilyen esetet a közelmúltból: egy jól bevezetett epo-alfa esetében a fejlesztő semmi mást nem tett, mint hogy a szérumalbumint poliszorbátra cserélte, és ez az új molekula az injekciós dugattyúból kivont valamilyen anyagot, amely megváltoztatta a fehérje immunogenitását. Az erősen immunogén fehérje ellen termelődő antitestek pure red cell aplasia (eritropoietin-rezisztens anémia) kialakulásához vezettek, és „kiütötték” a beteg saját eritropoietinjét. Az ilyen eset azonban a klinikai gyakorlatban rendkívül ritka, előfordulási aránya körülbelül egy az egymillióhoz.

A VIII. faktor története

Milyen módon kell a klinikai gyakorlatban használni egy olyan biológiai követő gyógyszert, amely megkapta a forgalomba hozatali engedélyt, azaz bebizonyosodott róla, hogy a referenciaszeréhez hasonló hatásosság várható tőle a klinikai gyakorlatban? A klinikai alkalmazás legfontosabb alapszabályát támasztja alá a véralvadás VIII. faktorának története. Ennek DNS-szekvenciáját régóta ismerték, és több gyógyszervállalat párhuzamosan kezdte gyártani, így egyszerre jelent meg több innovatív készítmény a piacon. A gyakorlatban sok orvos azt a készítményt használta, amelyik éppen elérhető volt, cserélgette a gyógyszert, mások egyetlen készítményhez ragaszkodtak. Az idő előrehaladtával, amint a kezeltek száma nőtt, kiderült, hogy azon betegek szervezetében, akiket mindig azonos szerrel kezeltek, jóval kevesebb neutralizáló antitest képződött, mint akiknél váltogatva használták a többféle készítményt. Innen jött a klinikai gyakorlat számára az a tanács, hogy a biológiai készítményeket ne váltogassuk.

A név kötelező

Az Európai Gyógyszerügyi Hivatal (EMEA – European Medicines Agency) ajánlása szerint jelenleg azt a döntést, hogy a beteget originális vagy biosimilar készítménnyel kezeljék, alaposan képzett szakorvosnak kell meghoznia, és a döntés elsődleges szempontjaként a beteg biztonságának kell szerepelnie – tájékoztat dr. Torday László (Szegedi Tudományegyetem, Onkoterápiás Klinika). A legfontosabb kritériumnak azonban ő is a farmakovigilanciát tartja: ha mellékhatást látunk – jelentsük. A problémát bonyolítja, hogy a kémiai funkcionális nevezéktan nem képes az immunológiai és a szerkezetbeli különbségek érzékeltetésére. Ezeket az alkalmazási előiratban sem tüntetik fel, sőt a bioszimilaritás tényét sem. Emiatt az EMEA farmakovigilanciára vonatkozó utasítását (az alkalmazott gyógyszer pontos azonosítását) egyetlen módon lehet elérni: a biosimilareket legalább két névvel – a gyári, illetve a gyógyszernévvel – kell „futtatni”. Ez azért nagyon fontos, mert ha egy biosimilarnél észlelnek egy mellékhatást, az nem jelenti azt, hogy a nemkívánatos effektusra az eredeti készítmény adásakor is számítani kell. Óriási problémák származnának abból, ha egy követő gyógyszer mellékhatása kapcsán az originális szert is betiltanák.

Dr. Varga Zoltán, Medical Tribune

cimkék

Könyveink