Egészségipar
Követő biológiai molekulák
A biosimilarek gyártása hatalmas technikai befektetést és tudást igényel, klinikai alkalmazásukhoz számos új ismeretet kell elsajátítanunk. El kell fogadnunk a jelenlétüket, hiszen költségmegtakarítást jelentenek – még ha jóval kisebb volumenűt is, mint a generikumok –, de sok gyakorlati kérdést, elsősorban az immunogenitást mindenképpen szem előtt kell tartanunk: e gyógyszerek alkalmazása, felcserélése, mellékhatásaik jelentése fokozott éberséget kíván a klinikustól. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság által szervezett január végi konferencián áttekintették a daganatos betegekkel foglalkozó orvosokat leginkább foglalkoztató problémákat.
Hasonló biológiai gyógyszereknek (biosimilarnek) nevezzük a lejárt szabadalmi idejű, biológiai hatóanyagú szerek követő molekuláit. Ezek „csak” hasonlók az eredetiekhez, mert mai tudásunk szerint a biológiai hatóanyagokat nem tudjuk olyan pontosan karakterizálni, mint a kémiaiakat (amelyeknek követő gyógyszerei a generikumok).
Az ipari termelés fejlesztési aránya a hagyományos, kémiai szerektől az utóbbi években erősen eltolódott a biológiai gyógyszerek felé. A biológiai gyógyszer hatóanyaga biológiai forrásból (baktériumtenyészetből, szövettenyészetből, vagy – mint a filgastrim – transzgenikus baromfik tojásának fehérjéjéből) kivont termék. Ezek térbeli struktúráját (harmadlagos, negyedleges szerkezetét) nem tudjuk pontosan meghatározni. A biosimilar készítmény alapfeltétele az azonos aminosavváz (ha ez a feltétel nem valósul meg, analógokról beszélünk). Farmakokinetikai jellegzetességeinek hasonlónak kell lenniük a referenciaszerekéihez; ezt a biológiai hasznosíthatóságot összehasonlító vizsgálatok tisztázzák. Ugyanez vonatkozik a farmakodinamikai hatásokra is – ám mivel a hatóanyag csak hasonló, azonos plazmaszinthez nem biztos, hogy azonos farmakodinámiás hatások tartoznak, de törekedni kell az eredeti gyógyszer tulajdonságainak lehető legnagyobb mértékű reprodukálására.
Drága, lassú bevezetés
A generikus gyógyszereknél – ha a farmakokinetikai vizsgálatokkal bizonyítani tudjuk, hogy az azonos hatóanyagból azonos mennyiség kerül a vérbe – nem kell összehasonlító klinikai vizsgálatokat végezni. A biológiai gyógyszerek követő molekuláinál nem bizonyítható az azonosság (nem is áll fenn), tehát a farmakokinetikai hasonlóságból nem következik a klinikai hatásosság egyezése. Így az ilyen gyógyszerek bevezetése rendkívül drága és lassú, mert minden egyes lépést biológiai és fizikai módszerekkel kell kontrollálni, s költséges és időigényes összehasonlító klinikai vizsgálatokat kell végezni a referenciagyógyszerrel. Nem is várhatjuk emiatt, hogy a biológiai gyógyszerek követő molekulái és az eredeti készítmények között akkora legyen az árkülönbség, mint az „originális kontra generikus” szerek esetében. A követő hatóanyagok is drágák lesznek, a szakértők maximálisan 30–35 százalékos árcsökkenésre számítanak.
Eltérő tulajdonságok
A biosimilareket azonos minőségi standardoknak megfelelően állítják elő, mint az originális szereket. Míg az aminosav-szekvencia pontosan kontrollálható a bejuttatott vektor DNS-szekvenciáján keresztül, az endoplazmatikus retikulumban zajló poszttranszlációs módosulásokat (például a glikolizáció mértékét) jelen pillanatban nem tudják kellően befolyásolni. Ezek az apróbb-nagyobb eltérések pedig nemcsak a gyógyszer farmakológiai tulajdonságait, hanem immunológiai jellemzőit is meghatározzák. A folyamatok minden egyes sejtvonalra jellegzetesek, és mivel minden gyártó vállalat más, eltérő sejtvonallal dolgozik, így a végtermék mindig az adott cégre jellegzetes „biológiai elegy”. Az ilyen gyógyszernek mindig lesznek az eredetiétől eltérő tulajdonságai.
„Föl kell adnunk a farmakológiának azt a klasszikus alapelvét, hogy pontosan tudjuk, milyen kémiai anyaggal dolgozunk. Itt egy különböző hosszúságú, különböző mértékben glikolizált, a sejtre jellemző fehérjeeleggyel kell elvégezni a munkát” – hangsúlyozza Kerpel-Fronius Sándor (Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet).
A klinikus felelőssége
Jelenleg nincs olyan módszere a humán orvoslásnak, amely képes lenne jelezni egy új biológiai hatóanyag immunogenitását. Ez kizárólag a tartós klinikai gyakorlat során derülhet ki. A biosimilareket alkalmazó klinikusoknak tehát nagy a felelősségük, hogy e téren megfelelő tájékoztatással segítsék a hatóságokat.
A legnagyobb gond az antitesttermelés. Ezeknek többnyire nincs hatásuk, de okozhatnak farmakokinetikai eltéréseket. A klinikus állandó figyelmét igénylő probléma a neutralizáló antitestek esetleges megjelenése, amely a biológiai szer hatásának megszűnésével járhat. Az egyik klasszikus biológiai szer, az EPO (eritropoietin) esetéből tudjuk, hogy ha natív, a szervezetben fontos szabályozó funkciót betöltő fehérjét használunk gyógyszerként, akkor a közömbösítő folyamat még a szervezet saját regulációs rendszerét is tönkre tudja tenni, és a beteg rendkívül súlyos állapotba kerülhet. Ismerünk ilyen esetet a közelmúltból: egy jól bevezetett epo-alfa esetében a fejlesztő semmi mást nem tett, mint hogy a szérumalbumint poliszorbátra cserélte, és ez az új molekula az injekciós dugattyúból kivont valamilyen anyagot, amely megváltoztatta a fehérje immunogenitását. Az erősen immunogén fehérje ellen termelődő antitestek pure red cell aplasia (eritropoietin-rezisztens anémia) kialakulásához vezettek, és „kiütötték” a beteg saját eritropoietinjét. Az ilyen eset azonban a klinikai gyakorlatban rendkívül ritka, előfordulási aránya körülbelül egy az egymillióhoz.
A VIII. faktor története
Milyen módon kell a klinikai gyakorlatban használni egy olyan biológiai követő gyógyszert, amely megkapta a forgalomba hozatali engedélyt, azaz bebizonyosodott róla, hogy a referenciaszeréhez hasonló hatásosság várható tőle a klinikai gyakorlatban? A klinikai alkalmazás legfontosabb alapszabályát támasztja alá a véralvadás VIII. faktorának története. Ennek DNS-szekvenciáját régóta ismerték, és több gyógyszervállalat párhuzamosan kezdte gyártani, így egyszerre jelent meg több innovatív készítmény a piacon. A gyakorlatban sok orvos azt a készítményt használta, amelyik éppen elérhető volt, cserélgette a gyógyszert, mások egyetlen készítményhez ragaszkodtak. Az idő előrehaladtával, amint a kezeltek száma nőtt, kiderült, hogy azon betegek szervezetében, akiket mindig azonos szerrel kezeltek, jóval kevesebb neutralizáló antitest képződött, mint akiknél váltogatva használták a többféle készítményt. Innen jött a klinikai gyakorlat számára az a tanács, hogy a biológiai készítményeket ne váltogassuk.
A név kötelező
Az Európai Gyógyszerügyi Hivatal (EMEA – European Medicines Agency) ajánlása szerint jelenleg azt a döntést, hogy a beteget originális vagy biosimilar készítménnyel kezeljék, alaposan képzett szakorvosnak kell meghoznia, és a döntés elsődleges szempontjaként a beteg biztonságának kell szerepelnie – tájékoztat dr. Torday László (Szegedi Tudományegyetem, Onkoterápiás Klinika). A legfontosabb kritériumnak azonban ő is a farmakovigilanciát tartja: ha mellékhatást látunk – jelentsük. A problémát bonyolítja, hogy a kémiai funkcionális nevezéktan nem képes az immunológiai és a szerkezetbeli különbségek érzékeltetésére. Ezeket az alkalmazási előiratban sem tüntetik fel, sőt a bioszimilaritás tényét sem. Emiatt az EMEA farmakovigilanciára vonatkozó utasítását (az alkalmazott gyógyszer pontos azonosítását) egyetlen módon lehet elérni: a biosimilareket legalább két névvel – a gyári, illetve a gyógyszernévvel – kell „futtatni”. Ez azért nagyon fontos, mert ha egy biosimilarnél észlelnek egy mellékhatást, az nem jelenti azt, hogy a nemkívánatos effektusra az eredeti készítmény adásakor is számítani kell. Óriási problémák származnának abból, ha egy követő gyógyszer mellékhatása kapcsán az originális szert is betiltanák.
Dr. Varga Zoltán, Medical Tribune
