Új terápiás célpont előrehaladott szklerózis multiplexben
A Scientific Reports folyóiratban május 13-án jelent meg a japán Kyushu University kutatóinak cikke, amelyben egy új terápiás célpontot azonosítottak előrehaladott szklerózis multiplex (SM) kezelésében: ez a connexin 43 (Cx43), a sejtek közötti kommunikációban és a szívműködésben egyaránt fontos szerepet játszó fehérje, melynek specifikus blokkolása lassíthatja a demielinizációt.
A legtöbb neurodegeneratív betegséghez hasonlóan sajnos az SM-nek is nagyon korlátozottak a kezelési lehetőségei, és ez még inkább így van akkor, ha a betegség eléri a súlyos stádiumot. Ráadásul az SM világszerte közel hárommillió embert érint, ami a betegek szenvedése mellett igen jelentős gazdasági kihívást is jelent. Bár az SM pontos természetét egyelőre csak igen korlátozottan ismerjük, jelenleg autoimmun betegségként tekintünk rá, amelyben a beteg saját immunrendszere támadja meg a központi idegrendszer idegrostjait körülvevő mielinhüvelyt, azaz demielinizációt okoz, melynek következtében hegesedő területek, léziók keletkeznek.
Egy 2013-as tanulmányban a Kyushu Egyetem kutatóinak már sikerült kimutatniuk, hogy a Cx43 fehérje mennyisége megnövekszik a krónikus SM okozta elváltozások közelében található asztroglia sejtekben. Mivel a Cx43 alapvető fontosságú a sejtek közötti szignalizációban, és kulcsszerepet játszik az immunrendszer modulálásában, a kutatók azt a nullhipotézist állították fel, hogy a Cx43 igen fontos faktor lehet az SM során kialakuló neuroinflammáció folyamatában is.
A mostani tanulmányban ezt a nullhipotézist próbálták meg bizonyítani vagy cáfolni.Ehhez egy INI-602 nevű vizsgálati hatóanyagot használtak fel, amely blokkolja a Cx43 által használt szignalizációs csatornákat, és az eredmények szerint a szer alkalmazása jelentősen javította az SM tüneteit - egyelőre preklinikai állati modellszervezetekben.
A kutatók számos vizsgálatot végeztek az SM egérmodellen és az egérmodellből származó, tenyésztett asztroglia sejtekben is annak érdekében, hogy pontosan leírják a Cx43-gátlás hatásmechanizmusát. Ezen vizsgálatok eredményei meglehetősen egybehangzóak voltak: kiderült, hogy az INI-0602 nemcsak a Cx43 túltermelődését képes elnyomni az asztroglia sejtekben, hanem az SM számos tipikus patológiai jellemzőjét is enyhíteni tudja, többek között a demielinizációt, valamint az immunsejtek idegrendszeri infiltrációját. Az eredmények hátterében álló mechanizmusok mélyebb feltárása során a kutatócsoport megállapította, hogy az INI-0602 az immunfolyamatok szabályozásával javította a tüneteket. A kezelés a liquorban csökkentette a pro-inflammatorikus citokinek, és növelte a gyulladáscsökkentő citokinek szintjét, valamint megváltoztatta az asztroglia sejtek kalcium-jelátvitelét is, korlátozva ezzel a gyulladást elősegítő képességüket. Ezek az együttes hatások pedig jelentősen csökkentették a betegség súlyosságát az SM egérmodelljeiben.
A Cx43-csatornák specifikus blokkolásával végzett célzott kezelés az eredmények alapján új terápiás stratégiát jelenthet a krónikus SM kezelésében, ami a jövőben új kezelések kifejlesztése előtt nyithatja meg az utat. A kutatást vezető Ryo Yamasaki szerint a történetnek itt még nincs vége, mivel könnyen lehetséges, hogy hasonló stratégiát lehetne alkalmazni más, olyan neurodegeneratív betegségek esetében is, amelyeknél az asztroglia aktivációja és a Cx43-hoz hasonló csatornák betegségmódosító tényezők, ilyen például az ALS (amiotrófiás laterálszklerózis).
Bár az eredmények reményteljesek, az állati modellszervezetek alkalmazásának azonban vannak bizonyos korlátai, így azt, hogy a sikeresnek bizonyuló technikák vagy hatóanyagok embereken is hatékonyan alkalmazhatók-e, még alaposan ki kell vizsgálni. A kutatócsoport már a közeljövőben tervezi, hogy klinikai vizsgálatot indít az INI-0602 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére emberi betegpopulációban. Emellett pedig tovább folytatják a megkezdett munkát a Cx43 molekuláris mechanizmusainak feltárásában a neuroinflammációra és a demielinizációra gyakorolt hatásaik területén.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Researchersidentify a potential therapeutic target for advanced multiple sclerosis
Astroglial connexin 43 is a noveltherapeutic target for chronic multiple sclerosis model
Irodalmi hivatkozás:
Takase, E. O., et al. (2024). Astroglial connexin 43 is a noveltherapeutic target for chronic multiple sclerosis model. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-024-61508-2.
