Új megoldás a daganatos áttörő fájdalom csillapítására
A daganatos betegség legrettegettebb és leggyakoribb velejárója a fájdalom: a daganat korai szakaszában a betegek 30-40 százalékánál, míg a betegség előrehaladásával szinte minden betegnél fellép (70–90 százalék). A fájdalom kezelése meghatározóan fontos a tumoros betegek kezelésében, hiszen a betegek leggyakrabban emiatt folyamodnak orvosi segítségért.
A daganatos fájdalom kezelésében évtizedek óta a WHO által kidolgozott három lépcsős fájdalomcsillapítás javasolt, melynek első lépcsőjét a nem-opiát tartalmú fájdalomcsillapítók (NSAID, paracetamol, spazmolítikumok, lokális készítmények), míg harmadik lépcsőjét a major analgetikumok (opiátok: morfin és származékai, oxycodon, fentanil) alkotják. A fájdalom megjelenése szempontjából megkülönböztetjük a folyamatos háttérfájdalmat, amely naponta legalább 12 óráig fennáll, illetve az átmenetileg, intenzíven jelentkező áttöréses fájdalmat (break through pain, BTP), ami naponta maximum 4 alkalommal alakul ki.
A folyamatos háttérfájdalom kiküszöbölésére a per os alkalmazható morfin, hydomorphone és a transzdermálisan adott fentanil jól bevált szerek. Egyszerű alkalmazhatóságuk, kiszámítható és általában jól kezelhető mellékhatásprofiljuk, a beteg egyéni igényeihez alkalmazható titrálhatóságuk a daganatos fájdalomcsillapítás alapeszközeivé tette ezeket a gyógyszereket.
Fontos hangsúlyoznunk, hogy a tumoros beteg háttérfájdalmának optimális enyhítése nem mutat összefüggést az áttöréses fájdalom kialakulásával, utóbbi attól függetlenül, a beteget és környezetét általában váratlanul érve jelentkezhet. A háttérfájdalom intenzitásának növekedésére (és a dózisemelés szükségességére) a tartósan fennálló, fokozatosan erősödő fájdalom a jellemző.
A BTP csillapítására azonban a háttérfájdalmat hatékonyan csillapító gyógyszerek nem alkalmasak, mivel farmakokinetikájuk jelentősen eltér az áttöréses fájdalom kialakulásának és lecsengésének dinamikájától. A BTP ugyanis gyorsan alakul ki, intenzitásának csúcsát 3 percen belül eléri, és legfeljebb 60 percig tart. Kialakulását megelőzheti valamilyen mozdulat (pl. bizonyos testhelyzet-változtatás, járás), de ettől függetlenül is felléphet. Az áttöréses fájdalom mind pszichésen, mind fizikálisan nagyon megterheli a beteget, de szociális hatásai révén a kezelőszemélyzetet, illetve a beteg környezetét is, súlyossága miatt pedig nem ritkán sürgősséggel kerül a beteg kórházi felvételre.
A háttérfájdalmat enyhítő, rendszeresen adott per os morfinkészítmények maximális plazmakoncentrációjukat csak közel 1 óra alatt érik el, féléletidejük pedig 2–7 óra között váltakozik. Fájdalomcsillapító hatásuk átlagosan 30 perccel a bevételt követően jelentkezik, vagyis akkor, amikor a BTP sok esetben már elmúlt, míg annak legintenzívebb ideje alatt a beteg kvázi ellátatlan marad. A tartós hatású opiátok emellett elhúzódó lebomlásuk miatt felesleges gyógyszermennyiséggel terhelik túl az akkor már lezajlott BTP-n átesett beteget.
A BTP kezelésére a szintetikus opioid fentanil rövid féléletideje (6 perc) révén ideális jelöltnek bizonyult: a kifejlesztett bukkális, szublingvális tabletták és az intranazális orrspray alkalmazására egyaránt a morfinnál gyorsabb felszívódás (10–15 perc) és az egy órán belül kialakuló maximális plazmakoncentráció jellemző.
Szublingvális tabletta
A nyelv alatti nagy felületű, vékony, jó vérellátású, vaszkularizált és nagy permeabilitású nyálkahártya kedvező környezetet biztosít a farmakonok gyors felszívódáshoz. Az egyenletes hőmérséklet és a stabil pH eredményeként a felszívódás kis változékonyságú, jól reprodukálható. Innen felszívódva a farmakonok közvetlenül a szisztémás keringésbe jutnak, elkerülve a máj és bélfal metabolizáló enzimeit, a first-pass metabolizmust, ezért biológiai értékesíthetőségük jó. A szublingvális adagolás nyelési nehézségekkel küzdő betegeknél is lehetséges. Ugyanakkor figyelemmel kell lenni arra, hogy a tablettát annak teljes széteséséig, a hatóanyag kioldódásáig és penetrációjáig (kb. 15 perc) a nyelv alatt kell tartani. Ha a beteg lenyeli a tablettát vagy az éppen csak kioldódott hatóanyagot, a szublingvális adagolási mód előnyei elvesznek, a felszívódás csak a gasztrointesztinális traktus nyálkahártyáján keresztül történhet meg. Ezért is javasolandó a betegnek, hogy lenyelés előtt még forgassa meg a nyálat a szájüregben. Szájszárazság esetén lassabb a hatóanyag kioldódása a szublingvális tablettából, amit befolyásolhat a szájban a pH érték megváltozása is. Ez leggyakrabban valamilyen étel vagy ital, például kávé, tea, gyümölcslé, kóla fogyasztása után jellemző, ezért ezek fogyasztása kerülendő a gyógyszer alkalmazása előtt.
Nem minden hatóanyag alkalmas azonban a szublingvális formulálásra. Ez az adagolási mód csak olyan gyógyszerek esetében lehetséges, melyek kellően lipofilek, így könnyen diffundálnak át a membránokon. A másik követelmény, hogy megfelelően potens legyen a hatóanyag, azaz alkalmazott dózisa ne legyen túl nagy, így reális időn belül kioldódhat és felszívódhat a nyelv alól.
Bukkális tabletta/film
A bukkális és szublingvális tablettákból történő transzmukozális felszívódás számos tekintetben hasonló. A per os adagolással összevetve a felszívódás gyorsabb, a first-pass metabolizmus elkerülése miatt pedig a biológiai értékesíthetőség jobb. Itt is fontos, hogy a tabletta vagy film a nyálkahártyán maradjon a farmakon teljes felszívódásáig, mert ha a beteg lenyeli a tablettát, az előnyök elvesznek. A két adagolási mód közül a szublingvális tablettából általában gyorsabb a hatóanyag felszívódása, elsősorban a felszívó felület jobb permeabilitása és vérellátása miatt.
Intranazális spray/csepp
Bár az orrüreg nyálkahártyája is kedvező környezetet biztosít a gyógyszerek felszívódásához, így gyors hatáskezdet, valamint jó biológiai értékesíthetőség jellemzi az intranazálisan adagolt készítményeket, az előnyök mellett néhány hiányosság is megemlítendő, például az intranazális készítményeknél viszonylag kicsi a felszívódáshoz rendelkezésre álló felület. Korlátozott a felszívódáshoz rendelkezésre álló idő is, hiszen nehéz biztosítani azt, hogy a hatóanyag tartósan az orrnyálkahártyán maradjon. Az egyszerre bejuttatható dózis ezért meglehetősen limitált. További nehézséget jelenthet, hogy az orrüreg betegségei, amik orrfolyást vagy orrdugulást okoznak, jelentős hatással vannak a farmakonok felszívódására.
A három adagolási mód közül – megfelelő alkalmazás mellett – a szublingvális biztosíthatja a leggyorsabb felszívódást, lehetővé téve erősebb hatás elérését és annak gyors kialakulását.
Az opioidok közül a fentanil-citrát alkalmas a száj és orr nyálkahártyáján keresztül történő felszívódásra, mert lipofil, nagy potenciálú szer, ami gyorsan diffundál a membránokon keresztül, és kis dózisban is hatékony, erős analgetikum. Hatástartama rövid, ami megfelel az áttörő fájdalom jellegének, amikor az erős fájdalomcsillapító hatást nem kell tartósan biztosítani.
Az első elérhető gyorshatású fentanil az áttőrőfájdalom kezelésére
A fentanil-citrát szublingvális formulációja, a Lunaldin® innovatív gyógyszertechnológiai fejlesztés eredménye. A szublingvális tabletták esetében fontos, hogy a gyógyszer a felszívódás ideje alatt viszonylag tartósan az alkalmazás helyén maradjon. Ennek elősegítésére adhezív tulajdonságú anyagot alkalmaznak a tabletta segédanyagai között. Ez biztosítja, hogy a tabletta szétesése (dezintegrációja) során szabaddá váló rendezett, gömb alakú részecskék a nyálkahártyához tapadjanak, s ezekből történik aztán a hatóanyag kioldódása, majd bejutása a nyálkahártyán keresztül a szisztémás keringésbe (felszívódás). A Lunaldin® esetében a szublingvális tabletta szétesése a nyelv alá helyezve azonnal megtörténik, így gyorsan megkezdődhet a hatóanyag kioldódása a nyálkahártyán megtapadó részecskékből. A klinikai vizsgálatok adatai szerint a Lunaldin® alkalmazásakor a fájdalomcsillapító hatás a felszívódást követő 5–10 percen belül kialakul. A fájdalomintenzitás csökkenése már 10 perccel a beadás után különbözik a placebótól.
II. fázisú klinikai vizsgálatban az opioidokkal szemben toleráns daganatos betegek áttöréses fájdalmának csillapítását elemezve, a szublingvális fentanil (SLF) már az alkalmazást követő 5. percben szignifikánsan csökkentette az áttöréses fájdalom intenzitását a placebóval összehasonlítva, és ez a terápiás előny 4 egymást követő kezelési szakaszban változatlan volt. A vizsgálatban alkalmazott 100, 200 és 400 μg-os adaggal titrálva a beteg számára egyénileg szükséges optimális dózist, a betegek 95 százalékánál meg tudták határozni a szükséges nyelv alatti fentanil adagot. A legerősebb hatásúnak az SLF 400 μg-os adagja mutatkozott, az ezzel a dózissal kezelt betegek szignifikánsan ritkábban szorultak plusz fájdalomcsillapítók alkalmazására. A gyógyszer biztonságos alkalmazását jelzi, hogy az így kezelt daganatos betegek esetében újszerű mellékhatás nem alakult ki, csak enyhe vagy közepesen súlyos hányinger, hányás, szédülés, fejfájás, fáradékonyság – a fentanil és az opiátok ismert, és általában jól uralható velejárója – lépett fel.
A III. fázisú vizsgálat során a gyógyszer alkalmazásának előnyei és kívánt terápiás hatása hosszabb ideig (3–12 hónap) adva is konstansnak bizonyultak: a fájdalom intenzitása szignifikánsan (minimum 30 százalékkal) csökkent az SLF-fel kezeltek körében a placebóval összehasonlítva. A fájdalomcsillapító hatás már 10 perccel a bevételt követően klinikailag jelentős volt és 60 percen keresztül fennállt. A vizsgálat során kialakult súlyos, nem várt események egyike sem bizonyult a gyógyszerrel összefüggőnek.
A Lunaldin® az opioid-toleráns betegek (minimum 1 héten keresztül 25 μg/óra fentanil vagy 60 mg morfin/nap) áttörésés fájdalmának enyhítésére dózistitrálást követően alkalmazható. A beteg kezelését egy 100 μg-os tablettával kezdjük el, és ha 15–30 percen belül nem érünk el optimális fájdalomcsillapító hatást, akkor még egy 100 μg-os tabletta nyelv alá helyezése javasolt. A következő áttöréses fájdalom epizódot ilyen esetben már 200 μg-os tablettával ajánlott kezelni. Az egyes fájdalomepizódok kapcsán maximum 2 tabletta adható. Az így titrált dózist legfeljebb napi 4 alkalommal veheti be a beteg.
A fájdalomcsillapítás sikere nagymértékben függ a megfelelő gyógyszerforma kiválasztásától. Az áttörő fájdalmak esetén az injekciók mellett szükség van más gyógyszerformákra is, amelyek szinte azonnali hatóanyag-felszabadulást és igen gyors felszívódást képesek biztosítani, s alkalmazásuk kényelmes a betegek számára. A bioadhezív segédanyagot tartalmazó szublingvális Lunaldin® tabletta innovatív gyógyszertechnológiai megoldás eredménye, amely a farmakokinetikai tulajdonságok optimalizálásával segíti a terápiás cél elérését: az áttörő daganatos fájdalom enyhítését.
