Új hatóanyag agytumorok terápiarezisztenciájának letörésére
Jó eredményeket ért el medulloblastoma sugárterápiával szembeni érzékenyítésében a peposertib, ami a terápiás eszköztár bővítése mellett csökkentheti az alkalmazott dózist is.
A Cell Reports Medicine folyóiratban július 15-én jelent meg a University of Toronto kutatóinak cikke, amelyben medulloblasztóma és más típusú agydaganatok terápiarezisztenciájának okairól írtak le új ismereteket, és azonosítottak egy új stratégiát ennek a letörésére. Az eredmények hozzájárulhatnak a sugárterápia hatékonyságának javításához az elsősorban gyermekkorban előforduló tumorok kezelésében.
“Ezeknek a magas kockázatú daganatoknak még mindig vannak gyenge pontjaik, és ha ezeket a gyenge pontokat azonosítani tudjuk, akkor potenciálisan olyan terápiákat találhatunk, amelyek a klinikai gyakorlatban is alkalmazhatók lehetnek” – nyilatkozta Alexandria DeCarlo, a cikk társszerzője.
A medulloblastoma – a gyermekeknél leggyakrabban előforduló rosszindulatú agydaganat – kezelési lehetőségei az elmúlt 40 évben lényegében változatlanok maradtak: az 1950-es évek óta a beavatkozások a sugárterápián alapulnak. Kezdeti hatékonysága ellenére a sugárterápia gyakran elveszíti hatékonyságát, ha a daganat kiújul. Ez különösen igaz az SHH alcsoportba tartozó, TP53 génmutációval rendelkező, magas kockázatú medulloblastomákra.
“Szerettük volna ezeket a ráksejteket érzékenyebbé tenni a sugárterápiára, mert jelenlegi ismereteink szerint ez az egyetlen valóban hatékony kezelés a medulloblastoma esetében” – fejtette ki Vijay Ramaswamy, a tanulmány társszerzője.
Ehhez DeCarlo-nak először meg kellett találnia, mi teszi a tumorokat sugárterápiával szemben rezisztenssé. Ramaswamyval együtt felvették a kapcsolatot Stephane Angers-szel, a Donnelly Celluláris és Biomolekuláris Kutatóközpont igazgatójával, és CRISPR-Cas9 génszerkesztő eszközöket használtak arra, hogy szisztematikusan kiiktassák a sejtek egyes génjeit, és meghatározzák, melyik gén járul hozzá egy adott tulajdonság kialakulásához – ebben az esetben a sugárterápiával szembeni terápiarezisztencia kiváltásához. Sikerült is azonosítani egy olyan gént (TP53), amelynek elvesztése a sugárzással szembeni rezisztenciát biztosította a medulloblastoma sejteknek, megerősítve a TP53-mutációval rendelkező daganatokban szenvedő betegekkel végzett korábbi klinikai megfigyelések eredményeit.
A kutatók ezután újabb CRISPR-Cas9 szűrést végeztek, hogy olyan géneket keressenek, amelyek segítségével leküzdhető a rezisztencia. Három különböző gént találtak, amelyek hozzájárultak a ráksejtek sugárzásérzékenységéhez; és ahogy az várható volt, mindhárom gén része volt egy olyan útvonalnak, amely a sugárterhelés által okozott DNS-károsodások javításában tölt be fontos szerepet.
További kísérleteik során a kutatóknak laboratóriumban tenyésztett tumorsejtekben és rágcsáló modellszervezetekben azt is sikerült kimutatniuk, hogy egy peposzertib (peposertib) nevű hatóanyag – amely a három gén közül az egyiket célozza meg – adagolása elegendő volt ahhoz, hogy a medulloblastoma ismét érzékenységet mutasson a sugárterápiára. A peposzertibet jelenleg több klinikai vizsgálatban tesztelik kiegészítő kezelésként, hogy a sugárterápia és a kemoterápia hatékonyabbá váljon bizonyos típusú felnőttkori rákok kezelésében.
Ez a stratégia új terápiás lehetőségeket kínálhat azoknak a betegeknek, akiknél a tumor nem reagál a sugárterápiára, másrészt pedig segíthet csökkenteni a szükséges sugárterápiás dózist is, csökkentve ezzel a hosszú távú mellékhatások kockázatát és súlyosságát.
“Az agydaganatos gyermekek kezelésében az egyik fő kihívás, hogy sugárkezelést kell alkalmaznunk. Bár a túlélési arány 50–60 százalék, a túlélőknek hosszú távú, súlyos következményekkel kell szembenézniük a kezelés miatt” – összegzett Ramaswamy.
Egy 2023-as tanulmányban, amelynek célja az Ontario államban élő, gyermekkori medulloblastomát túlélő betegek egészségi állapotának vizsgálata volt, Ramaswamy és munkatársai azt figyelték meg, hogy a túlélőknél magasabb volt a későbbi stroke és a halláskárosodás előfordulása.
A mostani eredmények más, magas kockázatú gyermekkori agydaganatok esetében is hasznosak lehetnek, többek között olyan tumoroknál is, amelyek közül soknak még nincs igazán hatásos terápiás opciója, vagyis új reményt adhat ezeknek a gyermekeknek és hozzátartozóiknak.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A new therapeutic approach could help tackle radiation resistance in childhood brain tumors
Irodalmi hivatkozás:
Alexandria DeCarlo et al, Targeting synthetic lethality between non-homologous end joining and radiation in very-high-risk medulloblastoma, Cell Reports Medicine (2025). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102202
