Új biomarkerek az Alzheimer-kór korai diagnózisához

Az eredmények mélyebb betekintést nyújtanak az agy térbeli és időbeli változásaiba a betegség kezdeti szakaszában, és segíthetnek az Alzheimer-kór kezelésére alkalmas korai terápiás módszerek vagy preventív megoldások kifejlesztésében. A kutatás újdonsága volt az is, hogy a korábbi tanulmányok többsége csak a betegség nagyon késői szakaszában hasonlította össze az egészséges és az Alzheimer-kóros agyszöveteket.

A mostani vizsgálat során a kutatók 1663 egyetlensejt-transzkriptómot elemeztek, amelyek az Alzheimer-kór korai, középső és késői szakaszaiból származtak. Az elemzés kifejezetten az EC-HPC körnek nevezett agyi régiót (így az entorhinális kéreg és a hippocampus területét is) vizsgálta, amely kulcsszerepet játszik a memóriában, és amelyről ismert, hogy az Alzheimer-kór korai stádiuma már érinti ezt a területet. A kutatók a Smart-seq2-t használták, azaz egy olyan egyetlensejt-szekvenálási technológiát, amely sejtenként pontosabb genetikai adatokat szolgáltat, mint a hagyományos módszerek. Ez a megközelítés lehetővé tette számukra, hogy a betegség különböző stádiumaiban, beleértve a látható agykárosodás megjelenése előtti korai fázisokat is, kimutassák a sejtek aktivitásának finom változásait.

Az agy sok energiát fogyaszt, sejtjei pedig nagymértékben függnek a mitokondriumoktól, a sejtek belsejében található apró, erőműszerű struktúráktól. A kutatók azt találták, hogy a sebezhető agyi területeken a mitokondriumok már a betegség korai szakaszában, még az amiloid plakkok felhalmozódása előtt elkezdenek hibásan működni. A betegség későbbi szakaszában a mitokondriumok újra aktívabbá válnak. Lehet, hogy ez az agy módszere az egyre kiterjedtebb károsodás elleni küzdelemre, de ilyenkor már túl késő, hogy meg lehessen akadályozni az idegsejtek elhalását. A mitokondriumok egészséges működésének és energiafelhasználásának szabályozásában a MEG3 nevű gén vesz részt. A MEG3 gén rendellenes expressziója mitokondriális diszfunkcióval, alacsonyabb ATP-termeléssel és fokozott oxidatív stresszel jár, ami károsíthatja az idegsejteket. Alzheimer-kórban ez a gén túlaktiválódik, különösen a korai stádiumokban és főleg az entorhinális kéregben található, a memóriafunkciókban kritikus szerepet játszó csillagsejtekben. A kutatók kimutatták, hogy a MEG3 szintje a betegség korai stádiumaiban megemelkedik, ami a mitokondriumok bioszintézisének és az energia-anyagcseréjének gátlásával a csillagsejtek elhalását okozhatja. A betegség progressziója során és az idegsejtek elhalásával a MEG3 szintje csökkenni látszik. Ez a mintázat arra utal, hogy a MEG3 a korai agyi változások figyelmeztető jele lehet, és célzott beavatkozással meg lehetne védeni az idegsejteket, mielőtt a károsodás visszafordíthatatlanná válik.

A kutatók másik, egyben talán legmeglepőbb felfedezése az volt, hogy számos idegsejt – bizonyos agyi régiókban a neuronok akár 38%-a – egyszer csak elkezdett gliafibrilláris savas fehérjét (GFAP) termelni. Ebben az az érdekes, hogy ez a fehérje szinte kizárólag az asztrocitákban található meg. Az asztrociták általában az agy homeosztázisát tartják fenn azáltal, hogy eltávolítják a hulladékokat és támogatják az idegsejtek egészségét, de az Alzheimer-kór esetében diszfunkciójuk gyakran károsítja a szomszédos idegsejteket. Ebben a tanulmányban a GFAP+ idegsejtek először az Alzheimer-kóros agyban a hippokampusz CA3 régióban jelentek meg, számuk a kóros folyamat előrehaladtával fokozatosan nőtt, és az EC-HPC kör mentén terjedt az entorhinális kéregig. Ezek az idegsejtek nemcsak asztrocita-szerű tulajdonságokat vesznek fel, hanem elveszítik tipikus idegsejt-jellemzőiket is. Ezen eredmények alapján a szerzők egy új „glia-barrier hipotézist” javasolnak az Alzheimer-kór patológiájára: amikor az idegsejtek glia-szerű tulajdonságokat vesznek fel, elveszítik eredeti identitásukat és funkciójukat. Ezek a megváltozott idegsejtek nem képesek megfelelő kapcsolatokat kialakítani, ami megzavarja az agyi kommunikációt és hozzájárul a memóriazavarok kialakulásához.

A kutatás eredményei részletesebb képet adnak az Alzheimer-kór kialakulásáról – az energiafelhasználásban és a génaktivitásban jelentkező legkorábbi, láthatatlan változásoktól a későbbi stádiumokig, a sejtek elhalásáig és a memóriazavarig. Azáltal, hogy sikerült azonosítani azokat a neuronokat, amelyek asztrocita-szerűen kezdtek el viselkedni, különösen a betegség korai stádiumaiban, a kutatók egy potenciális új biomarkert kaptak az Alzheimer-kór progressziójának nyomon követéséhez.

Ennél is fontosabb, hogy ez új kezelési stratégiákhoz vezethet – például az idegsejtek identitásvesztésének megakadályozásával, az energiaegyensúly zavarainak korrigálásával, vagy a MEG3-hoz hasonló gének szabályozásával lassítható vagy megállítható lehet a betegség progressziója. A kutatásból az is kiderült, hogy az Alzheimer-kór sokkal korábban kezdődhet, mint régebben gondoltuk, az agysejtek energiafelhasználásának és kommunikációjának finom, de káros változásaival indul el a folyamat. A mostani eredmények új lehetőséget adnak a kutatók kezébe olyan módszerek kidolgozásához, amelyekkel a betegség már a lehető legkorábbi szakaszában felismerhetővé válhat.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Early biomarkers of brain damage progression in Alzheimer's disease revealed

Spatiotemporalcharacterization of disease-associated neurons in the entorhinal cortex-hippocampal circuitduring AD progression

Irodalmi hivatkozás:

Yuting Ma et al, Spatiotemporalcharacterization of disease-associated neurons in the entorhinal cortex-hippocampal circuitduring AD progression, Protein & Cell (2025). DOI: 10.1093/procel/pwaf042