Szono-mechanogenetikai módszer szolid tumorok kezelésében
Egy kreatív, új eljárás jelentősen fokozhatja a CAR-T-sejt terápia hatásosságát szolid tumorok kezelésében is, ahol eddig rendszerint kudarcot vallottak.
A Nature folyóiratban október 31-én jelent meg a University of Southern California kutatóinak cikke, amelyben egy olyan módszer kifejlesztéséről számoltak be, amelynek révén a szolid tumorok mintegy saját magukat jelölik ki célpontként, így az immunrendszer könnyebben képes felismerni és elpusztítani őket. Az eljárás során fókuszált ultrahanghullámokat alkalmaznak a daganatsejtek „előhangolására”, hogy azok felismerhetőbbé váljanak a kiméra antigénreceptorral (CAR) módosított T-sejtek számára. Ezek az immunsejtek forradalmasították ugyan a hematológiai daganatok kezelését, ám szolid tumorok kezelésében eddig kevés sikerrel alkalmazták őket. Ennek oka, hogy a CAR T-sejt terápia a vérben keringő daganatsejtek esetében rendkívül hatékony, mivel azok közvetlenül hozzáférhetők és könnyen célba vehetők, a szolid tumorok azonban mélyen a szövetekben rejtőznek, és egészséges sejtekből álló mikrokörnyezet veszi őket körül. Minden tumor más, így nehéz olyan jelzőmolekulát találni, amely kizárólag a daganatsejteket jelöli meg, anélkül, hogy az ép szövetek károsodnának.
Erre a problémára találtak egy kreatív megoldást a kutatók: fókuszált ultrahang segítségével mechanikai ingerrel késztették a daganatsejteket egy meghatározott felszíni fehérje, a CD19 expressziójára. Ez a fehérje célpontként szolgál a CAR T-sejtek számára, amelyek így nemcsak az adott sejteket pusztítják el, hanem a környező daganatsejteket is támadják.
A kutatócsoport olyan genetikai kapcsolót épített be a daganatsejtekbe, amely két jelre reagál: az ultrahang által kiváltott mechanikai stresszre és a biztonságosan alkalmazható doxiciklin antibiotikumra, amelynek korábban is volt szerepe daganatellenes terápiákban. Ez a kettős biztonsági mechanizmus, az úgynevezett „ÉS logikai kapu”, csak akkor aktiválódik, ha mindkét jel jelen van. Ilyenkor a daganatsejt felszínén megjelenik a CD19 antigén, amely helyben aktiválja a CAR T-sejteket. Így a tumor egy része egy olyan „kiképzőközponttá” válik, amely segíti az immunsejtek célzott támadását a környező daganatsejtek ellen.
A kutatók kimutatták, hogy a CAR T-sejtek nem okoznak toxicitást a tumoron kívüli szövetekben, mivel az aktiváció kizárólag az ultrahanggal kezelt régióban történik. Ez biztosítja, hogy az egészséges szervek, szövetek ne sérüljenek, még akkor sem, ha hasonló antigént fejeznek ki. A koncepció hatékonynak bizonyult akkor is, amikor a daganatsejteknek csupán 10–15%-a expresszálta a tréningmarkert, hiszen ezek elegendőek voltak a CAR T-sejtek szélesebb körű aktiválásához.
Az ultrahang alkalmazásának egyik legnagyobb előnye a pontosság: a hullámok műtét vagy invazív beavatkozás nélkül fókuszálhatók mélyen a testben, és kizárólag a tumor helyén aktiválják a genetikai kapcsolót. Sejttenyészetekben, tumor organoidokban és egér modellszervezetekben végzett kísérletek igazolták, hogy az ultrahangos előhangolás biztonságos, nem invazív és rendkívül precíz, lokális immunválaszt vált ki anélkül, hogy a környező szöveteket károsítaná. Bár a vizsgálat elsősorban prosztatarák modelleken zajlott, a módszer hatékonyságát emlődaganat és glioblastoma sejteken is igazolták.
A kutatók hangsúlyozták, hogy a rendszer széles körben alkalmazható különböző tumorok esetében. Az ultrahang energiájának felhasználása a sejtek viselkedésének befolyásolására, vagyis az úgynevezett „szono-mechanogenetika” új távlatokat nyithat a jövőbeli terápiákban. A tumor és az immunsejtek egyidejű módosítása lehetővé teszi a kezelés szelektivitásának és hatékonyságának jelentős mértékű fokozását.
A kutatás fontos lépést jelent a CAR T-sejt terápia biztonságosabbá és hatékonyabbá tételében szolid tumorok esetében, és hozzájárulhat ahhoz, hogy ez a forradalmi jelentőségű immunterápia a hematológiai típusú daganatokon túl szélesebb körben is alkalmazható legyen.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Tricking tumors into marking themselves for destruction with focused ultrasound
Tumour priming by ultrasound mechanogenetics for CAR T therapy
Irodalmi hivatkozás:
Chi Woo Yoon et al, Tumour priming by ultrasound mechanogenetics for CAR T therapy, Nature Materials (2025). DOI: 10.1038/s41563-025-02391-8
