Paradox diabétesz és paradox kezelése
Az inzulintermelő sejtek lehetnek egyszerre inzulinrezisztensek és inzulinszenzitívek, míg bizonyos körülmények között az inkretin-mimetikumok növelhetik a máj glükózszekrécióját.
Az inzulin által célba vett szöveteknek különböző funkcióik vannak, és az inzulinrezisztencia e különböző szövetek különböző funkcióit egyaránt befolyásoló, széles hatáskörű szindróma, írják tanulmányukban a svédországi Karolinska Institutet kutatói, akik felfedezték, mi annak a mechanizmusa, hogy az inzulintermelő béta-sejtek képesek egyszerre inzulinrezisztensek és inzulinszenzitívek is lenni. Mindez, mint a kutatók megjegyzik, új kezelési stratégiák kifejlesztéséhez is vezethet.
Barbara Leibiger és munkatársai korábban már kimutatták, hogy a béta-sejtekben egymás mellett működnek inzulinrezisztens és inzulinszenzitív jelátviteli folyamatok, azaz ugyanabban az időpillanatban egyik biológiai funkciójuk inzulinrezisztens, míg egy másik biológiai funkciójuk inzulinszenzitív mechanizmussal működik. Jelen munkájukban, ami a Cell Reports című szaklapban jelent meg, feltárták e paradoxon mögött álló mechanizmusokat.
A béta sejtekben kétféle biológiai funkcióra kétféle receptor található, az inzulinreceptor A és B. A cukorbetegek szervezetében az egyik jelátviteli útvonalon az inzulinreceptor B rezisztenssé válik az inzulinra, és a B receptor helyett az inzulin egy másik jelátviteli útvonalon az A receptort aktiválja, aminek következtében az addig differenciált, nyugalmi állapotban lévő béta-sejtek proliferációba kezdenek, azaz a korábban glükózérzékeny sejtek inkább szaporodásba fognak. A kutatók azonosították azt a kapcsolót is, ami kivitelezi az egyik – metabolikus - jelátviteli útról a másikra – mitogenikus - történő váltást (PI3K-C2α) (PI3K-C2α Knockdown Results in Rerouting of Insulin Signaling and Pancreatic Beta Cell Proliferation). A PI3K-C2α és az útvonalváltásban szereplő egyéb molekulák célpontként szolgálhatnak a gyógyszerfejlesztés számára.
Fel kell térképezni a fehérjeinterakciókat
Meglepő eredménnyel zárult egy vizsgálatsorozat: elképzelhető, hogy bizonyos körülmények között a glucagon-like peptide-1/GLP-1-mimetikumok ahelyett, hogy csökkentenék, növelik a vércukorszintet. Mint a tanulmány utolsó szerzője, Graham Ladds hangsúlyozza, mindez egyáltalán nem jelenti azt, hogy a GLP-1-mimetikumok veszélyesek azokra a betegekre, akik jelenleg használják őket, hiszen sok páciens számára a szercsoport előnyei jelenleg felülmúlják a kockázataikat. Azonban, teszi hozzá Ladds, a University of Cambridge farmakológusa, mindez arra hívja fel a figyelmet, hogy további alapos vizsgálatokra van szükség ezzel a gyógyszercsoporttal kapcsolatosan, amelyek figyelembe veszik a szaporodó ismert interakciókat, amelyekben a GLP-1-mimetikumok részt vesznek, és további kutatásoknak kell feltárniuk, hogy a diabétesz elleni szerek milyen interakciókba lépnek a szervezet különböző részein található receptorokkal.
A University of Cambridge és a University of Warwick kutatóinak szabadon olvasható tanulmánya, ami a Journal Of Biological Chemistry-ben jelent meg, kifejti: a GLP-1 agonisták bizonyos körülmények között aktiválják a máj glukagon-receptorait, aminek következtében a májból glükóz szabadul fel és jut a vérbe – a gyógyszerek épp ezt a hatást hivatottak megelőzni. A glukagon-receptorok aktiválódása akkor következik be, amikor nincs jelen megfelelő mennyiségben egy protein - receptor activity-modifying protein (RAMP2) -, amikor viszont elegendő mennyiségű RAMP2 van jelen, az megakadályozza, hogy a GLP-1 agonisták hozzákötődjenek a glukagon-receptorokhoz, azaz ilyenkor nem szabadul fel a májból glükóz, és a gyógyszerek ki tudják váltani terápiás hatásukat (Modulation of Glucagon Receptor Pharmacology by RAMP2).
Jelenleg keveset tudunk a RAMP2-ről fejti ki Graham Ladds a The Conversation című tudományos blogon – amit brit kutatók és akadémikusok azzal a céllal működtetnek, hogy ott közérthető formában tájékoztassák a lakosságot a tudomány és a medicina fontos kérdéseiről –, azonban egérkísérletekben kiderült, hogy a szintje nagy változatosságot mutat a szervezet különböző szöveteiben, és a májban különösen alacsony a mennyisége. Azaz van rá reális esély, hogy a GLP-1 mimetikumok aktiválják a máj glukagon-receptorait. Ladds eredényeik alátámasztására idéz egy idei humán vizsgálatot is, ami szerint egy GLP-1 agonista, ami rövid távon csökkenti a glukagon szintjét, hosszú távú használattal hiperglukagonémiát okoz (Caroline Kramer és munkatársai: The Impact of Chronic Liraglutide Therapy on Glucagon Secretion in Type 2 Diabetes: Insight from the LIBRA Trial; Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism).
