Paradigmaváltás az akut ischaemiás stroke kezelésében

Az akut ischaemiás stroke az agy, a retina vagy a gerincvelő artériás keringészavara következtében hirtelen kialakuló fokális neurológiai tünetegyüttes, amelynek hátterében időben dinamikusan változó komplex patofiziológiai folyamatok állnak. Ezek rövid áttekintése elengedhetetlen a modern terápia megértéséhez.

Az agyszövet átlagos perfúziója normális keringési viszonyok között 50 ml/mg/min. Az agy keringészavarát az esetek döntő többségében hirtelen occlusio (lokális thrombosis vagy embolia) okozza, ami az elzáródott artéria ellátási területén azonnali hipoperfúziót okoz. Ha a hipoperfúzió mértéke eléri a megközelítőleg 20 ml/mg/min határértéket, azaz az ischaemiás küszöböt, akkor az az adott agyszövet funkcionális károsodásához, vagyis neurológiai deficittünetekhez vezet. Ha a perfúzió a 10 ml/mg/min határérték alá csökken, akkor már irreverzibilis strukturális károsodás, vagyis infarktus következik be. Az ischaemiás terület és az infarktus különbsége a penumbra: a még életképes, megmenthető, de aktuálisan nem működő agyszövet. Az infarktus fokozatosan, átlagosan néhány óra alatt (az eredeti majomkísérletek tanúsága szerint kb. 3 óra alatt) belenő a penumbra teljes területébe (1), ezért a stroke oki kezelésének célja a penumbra reperfúzió segítségével történő megmentése ebben a viszonylag szűk időablakban, ahol minden perc késlekedés neuronok százezreinek pusztulását okozhatja.

Korábbi paradigmaváltások

A stroke kezelését illetően az utóbbi három évtizedben három ugrásszerű fejlődést (vagyis három paradigmaváltást) éltünk meg, amelyek által a stroke mára egy kezelhető kórállapot lett. Az első paradigmaváltás középpontjában a fent leírt patofiziológia felismerése és a gyógyszeripar állt. 1995-ben publikálták a NINDS vizsgálatot, amely bizonyította a 3 órás időablakon belül intravénásan adott szöveti plazminogén aktivátor (rTPA) hatásosságát a klinikai kimenetel tekintetében (2) – ezzel pedig világszerte elkezdődött a stroke intravénás thrombolysis kezelése, és vele párhuzamosan a stroke-centrumok kiépítése. Később az időablak 4,5 órára bővült, ugyanis a további vizsgálatok metaanalízise szerint (3) a kezelés idővel csökkenő haszongörbéje és ezzel párhuzamosan növekvő kockázati görbéje (elsősorban a tünetképző intracranialis vérzés) populációs szinten ennél az időpontnál keresztezi egymást. Az IVT standard időablaka jelenleg is 4,5 óra.

Fotó: archív

A második paradigmaváltás az orvosieszköz-gyártás fejlődésének köszönhető. Az 1980-as évektől kezdve az endovascularis agyi vérrög-eltávolítást számos eszközzel próbálták már kivitelezni, de a relatíve sok szövődmény, az eszközök sokfélesége, illetve a nem kiforrott indikáció miatt sokáig nem sikerült valódi klinikai hasznot kimutatni. A 2010-es években kifejlesztett új generációs eszközök – a stent retrieverek – a korábbiaknál jóval hatékonyabbnak bizonyultak, és 2015-től gyors egymásutánban jelentek meg az olyan vizsgálatok, amelyek az elülső Willis-köri nagyér elzáródása esetén az ezekkel az eszközökkel (általában 6 órás időablakon belül) végzett mechanikus thrombectomiák kiemelkedő hatásosságát bizonyították (4). A thrombectomia standard időablaka jelenleg is 6 óra. Az utóbbi években a stent retrieverekkel végzett thrombectomia mellett egyre nagyobb teret kapnak a thrombus aspirációját végző eszközök, így ma már endovascularis kezelésről beszélünk. A fejlett világban 2016-tól elkezdődött az endovascularis kezelést is nyújtó stroke-ellátó hálózatok kiépítése és az endovascularis szakemberek intenzívebb képzése.

A jelenleg is zajló szemléletváltás

A harmadik – jelenleg is zajló – paradigmaváltást az orvosi képalkotás fejlődése alapozta meg.  Az eddigiekben leírt bizonyos időablakon belül alkalmazható kezelések alapját az adta, hogy a haszon- és kockázatgörbék (nagyszámú kezelésből, az átlagpopulációból számolva) a fent említett időpontokban keresztezik egymást, tehát az ezeken túl vagy bizonytalan időben végzett kezelések potenciálisan károsak is lehetnek. Ehhez a kezelési stratégiához elég volt kizárni az időablakon belül, hogy a neurológiai tünetek hátterében vérzés áll, valamint azt, hogy a biztosan definitív agyi infarktus nem túl nagy. Mindezekre egy natív CT-vizsgálat is elegendő volt. Csakhogy jól ismert, hogy az infarktus progressziójának üteme igen nagy egyéni különbségeket mutat, amit többek közt a kollaterális hálózat fejlettségének, az agy ischaemiatűrésének, valamint a különböző sejtszintű neuroprotektív folyamatoknak és az életkornak a különbözősége magyaráz. Tehát ha a betegeinket egyénre szabottan szeretnénk kezelni, akkor nem átlagos időablakokat, hanem az adott beteg egyéni patofiziológiáját kell alapul vennünk, tudniillik azt, hogy van-e érdemi nagyságú és klinikailag releváns lokalizációjú megmenthető agyszövete, vagyis penumbrája. A penumbra kimutatásához, az infarktustól való elkülönítéséhez, illetve ezek pontos kvantifikálásához azonban már szofisztikáltabb képalkotó eszközökre van szükségünk: CT-perfúziós vagy MR-perfúziós vizsgálatokra, valamint ezek gyors automatikus kiértékelésére (1. és 2. ábra).

1. ábra. CT-perfúziós vizsgálat: a piros terület az infarktust, a zöld a penumbrát jelzi. Jobbra a különböző perfúziós paraméterek térképei láthatók – ezek képezik a kiértékelés alapját

2018-ban jelent meg az első két olyan vizsgálat, amely penumbráról történő képalkotás alapján a standard 6 órán túl az akár 24 óráig is alkalmazott endovascularis kezelés kiemelkedő hasznát igazolta (5, 6). Ezeket követte 2019-ben a penumbra-képalkotás alapján szelektált betegeknél a standard 4,5 órán túl akár 9 óráig alkalmazott intravénás thrombolysis kezelés hasznát bizonyító vizsgálat, illetve több ilyen vizsgálat metaanalízise (7). Ezeket az eredményeket egészíti ki egy 2018-ban közölt vizsgálat, amely során ismeretlen időpontban kezdődött, jellemzően ébredési stroke-ok esetén MR-rel (DWI-FLAIR mismatch) igyekeztek meghatározni az infarktus korát. Ebben a vizsgálatban a radiológiailag frissnek tartható infarktusok esetén az intravénás thrombolysis ugyanúgy hatékonynak bizonyult, mint az ismerten 4,5 órán belüli tünetkezdet esetén (8).

2. ábra. Különböző MR-szekvenciák az infarktus, az infarktus kora, a penumbra és a nagyér-occlusio megítélésére

A döntés sarkalatos pontja az egyéni patofiziológia

Jelenleg tehát az akut ischaemiás stroke ellátásában az egyénre szabott kezelés forradalmát éljük, amikor nem a merev időablakok, hanem a fejlett képalkotó eszközökkel megítélhető egyéni patofiziológia, elsősorban a penumbra megléte, infarktushoz viszonyított nagysága és lokalizációja határozza meg, hogy a kezeléstől várható-e klinikai haszon vagy sem. Nagyon fontos azonban továbbra is szem előtt tartanunk, hogy minél korábban érünk el reperfúziót, annál több agyszövet menthető meg és annál jobb klinikai kimenetel várható, ezért az időablakoktól való függetlenedés nem jelenti azt, hogy az ellátás kevésbé volna sürgető. Továbbra is igaz, hogy: „Time is brain.”

IRODALOM

1. Astrup J, Siesjö BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra. Stroke. 1981;12(6):723−725.
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1581−1587.
3. Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014;384(9958):1929−1935.
4. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 2016;387(10029):1723−1731.
5. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med. 2018;378(1):11−21.
6. Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. N Engl J Med. 2018;378:708−718.
7. Campbell BCV, Ma H, Ringleb PA, et al. Extending thrombolysis to 4·5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2019;394(10193):139−147.
8. Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med. 2018;379:611−622.