Okoz-e a betegségokozó mutáció betegséget?
A Nature Genetics tanulmánya bemutatja, milyen molekuláris mechanizmus áll a biológia egy régi rejtélye hátterében: mi az oka, hogy ugyanazt a génmutációt hordozó egyének különböző súlyosságú betegségtől szenvednek.
A penetrancia-variábilitásnak nevezett jelenséget, miszerint a betegségokozó mutációk az egyes hordozókban különböző súlyosságú tüneteket okoznak, a genomika egyelőre nem képes kielégítően magyarázni. A Nature Genetics tanulmányának szerzői genetikai adatbázisok és kísérletek segítségével hozták létre a módosított penetrancia elméletét, ami a génaktivitást szabályozó genetikai variánsoknak a fehérjekódoló gének betegségokozó mutációira kifejtett módosító hatását írja le.
A New York Genome Center és a Columbia University kutatóinak Tuuli Lappalainen vezetésével írt tanulmánya (Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk) kifejti: egy-egy személy adott betegséggel kapcsolatos kockázatát a szabályozó és fehérjekódoló génjeinek kombinációja határozza meg, nem külön az egyik vagy a másik. A genetikusok nyilatkozatukban hozzáteszik: a legtöbb korábbi vizsgálat vagy a feltételezhetően betegségokozó mutációkra vagy a betegséget befolyásoló szabályozó génvariánsokra koncentrált, illetve a betegség hátterében feltételezhető gyakori génvariánsokat keresett, ezzel szemben a módosított penetrancia elmélete kombinálja ezeket a megközelítéseket, és egyetlen világos hipotézis keretében használja fel az általuk szolgáltatott adatokat.
A módosított penetrancia elmélet tesztelésének első lépésében a genetikusok elemezték a humán génexpressziót befolyásoló genetikai variánsok katalógusának (Genotype-Tissue Expression (GTEx) project) adatait, ezáltal megállapították, milyen interakció van a súlyos genetikai betegséget nem hordozó populációban a szabályozó és kódoló variánsok között. Az eredmény a várakozásoknak megfelelően alakult: kiderült, hogy az egészségesekben olyan haplotípusok (szabályozó és kódoló génvariáns-kombinációk) szaporodnak fel, amelyek védenek a betegségkialakulással szemben (azaz csökkentik a kódoló régiók betegségokozó/betegséggel asszociált mutációinak penetranciáját), vagyis a természetes szelekció eltávolítja a káros variánsokat.
A hipotézist ezután a kutatók betegségspecifikus populációban is tesztelték: elemezték a Cancer Genome Atlas rákkal, illetve a Simons Simplex Collection autizmussal kapcsolatos adatait (ez utóbbi 2600 olyan család – egészséges szülők és testvérek + beteg gyermek – genetikai mintáit tartalmazza, amelyben autista gyermek van). Az eredmények szerint a rákos, illetve az autista személyek genomjában az adott betegség penetranciáját növelő haplotípusok feldúsulása mutatható ki.
A kutatók végül kísérletes módszerrel is bizonyították hipotézisük helytállóságát: CRISPR/Cas9 genomszerkesztő technológiával egy ritka öröklődő tumor (Birt-Hogg-Dubé szindróma) génjét juttatták egy szabályozó variáns különböző haplotípusait tartalmazó sejtvonalba, és kimutatták, hogy a szabályozó variáns valóban módosítja a kódoló, betegséggel asszociált mutáció hatását. Mint a kutatók kifejtik: eredményük következtében a jövőben lehetővé válhat mutációhordozó személyek körében az esetlegesen kialakuló betegség súlyosságának egyedi előrejelzése.
