Korszakváltás a genetikában
2006. november 01. 00:00
Jellemző az emberi nagyképűségre, hogy korábban hulladéknak nevezték az emberi genom 98,7 százalékát, mert nem tudták, mi a feladata – mondja a lapunknak adott interjúban prof. dr. Falus András, a Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézetének igazgatója. Az akadémikust abból az alkalomból kerestük fel, hogy októberben új tudomány született Budapesten az Immunogenomikai és Immunomikai Világkongresszuson: a posztgenetika.
Talán nincs még egy olyan területe a tudománynak, ami ennyire rohamos változásokat élt volna meg az utóbbi években, mint a genetika, a genomika. Az önök októberi világkongresszusán mindezeket a fogalmakat kiegészítették a posztgenetikával. Mit jelent a genetika posztmodern korszaka?
– Szeretném hangsúlyozni, hogy valami nagyon új kezdődött. Ennek valódi gyakorlati vagy elméleti jelentőségét majd a jövő dönti el. Az újdonságnak mindig megvan a maga varázsa, de a magam részéről azért óvatosan fogalmaznék. A genetika a gének működésén alapul, a posztgenetika pedig megpróbálja az egész genomot figyelni. A genom 98,7 százaléka nem géneket tartalmaz, s mint kiderült, ez a géneken kívüli szekvencia nem tekinthető hulladéknak („junk”), mint azt korábban gondolták. Az köztudott, hogy a DNS azon részéről, amit géneknek nevezünk, messenger RNS íródik át, és az fordítódik le fehérjévé. Az RNS vírusok felfedezése óta az is ismert, hogy a folyamat visszafelé is lejátszódik. Eddig azt gondolták, hogy pl. az emberi sejtmagba gyűrt 3,2 milliárd bázispárt tartalmazó 2 méternyi DNS-ből 197 cm „üres”, de világossá vált, hogy onnan is íródik át RNS. Ezeket a kisméretű, 21–22 nukleotidból álló RNS-eket mikro-RNS-eknek nevezik, és kiderült, hogy ezek visszakötődnek a génekhez és szabályozzák azokat. Van tehát RNS–DNS párbeszéd.
Hová kötődnek vissza? A gének szabályozó régióiba?
– Nem, a 3’ végére vagy pedig a már átírt RNS-re. Ez a kettős szálú RNS aztán lebomlik. Tehát létezik egy specifikus géncsendesítési szelektív kilövés, amely egyes RNS-ket inaktivál. Mesterséges technikaként az ember is használja ezt a lehetőséget – ezt nevezik RNS interferenciának –; erre adták az idén az orvosi Nobel-díjakat. De úgy tűnik, létezik a természetben is, és épp ezek a mikro-RNS-ek végzik más mellett ezt a funkciót – vagy valamilyen egyéb hatást érnek el. Azért fogalmazok ilyen bizonytalanul, mert a dolog nem egyszerű. Munkatársaim eredményeiből például kiderül, hogy egy-egy ilyen mikro-RNS nemcsak egy génhez tud kötődni, hanem a melanóma esetében például 720-hoz, ráadásul különböző erővel. Van, ahol nem csendesíti a gén működését, hanem erősíti. Jobb, ha azt mondjuk, szabályozza a működést, mert vannak tumorszuppresszor gének, amelyeket gátolnak a mikro- RNS-ek, és vannak onkogének, amiket serkentenek, ami a tumor szempontjából egy irányba mutat, mert a gátlót gátolja, a serkentőt serkenti. És ennek a szövedékébe most kezdünk csak belelátni.
De a farmakogenomika, a genetikai alapú gyógyszerfejlesztés már eddig is nagy sikereket mutathat fel.
– Igen, de ha rábukkanunk egy adott betegség kialakulásában szerepet játszó génre, és a gén egy-egy termékének támogatására vagy gátlására fejlesztünk ki gyógyszereket, pillanatok alatt kiderülhet, hogy azok a különböző betegekben különbözőképp hathatnak. A betegségek kialakulását nem egy gén határozza meg, túlnyomó többségük komplex, nagy génhálózatok kölcsönhatásaival jön létre, ezért megértésük is csak nagyon-nagyon sok gén együttes hatásának vizsgálatával közelíthető meg, a systems biology, a rendszerszemléletű biológia révén. Csak a nagy hálózatokból lehet jobban megérteni a betegségeket, a betegség kialakulásának útját („disease pathway”).
A hálózatelmélettel mintha más tudományterületre tévednénk.
A kezdet kezdetén állunk. 2006-ban jelentek meg az első igazán komoly, tudományos igényű cikkek. Mindehhez jött még a bioinformatika áldása – most találkozott az élő tudomány, az orvostudomány, a biológia és az informatika. A 3,2 milliárd betűnek a 98,7 százalékában most találtak olyan sorrendeket, amelyek ismétlődnek, úgy, hogy egyes szigetek együtt fordulnak elő. Idén áprilisban jelent meg a piknonok leírása, ami pontosan az ilyen ismétlődő sorrendek nagyon jellegzetes mintázatát fedte föl. A piknonok – mint kiderült – fraktálgeometriai algoritmusokkal is értelmezhetők. Ezeket fel lehet fedezni a szövegben, mintha kapnánk egy hatalmas terjedelmű textust, ám a szavak között nem lenne szünet, ráadásul mindezt idegen nyelvenimages/
És nem lapolódnak át a szavak, mint a DNS–mRNS másolódásnál?
– A mai piknonelmélet szerint nem.
Piknonok a hulladékban is vannak?
– Természetesen, de az egész genomban megtalálhatók. Eddig több százezer piknont, piknonrendszert ismertek fel. Visszatérve a lingvisztikai metaforához: olyan ez, mint amikor nézek egy szöveget, és egyszer csak meglátok benne egy értelmes, szóvá összeálló betűsort. Nem ismerem a nyelvet, mégis szavakat veszek észre a halandzsának értett betűmilliárdok között, aztán kirajzolódik ezek nagyon specifikus ismétlődése. Ezeket fraktoseteknek nevezik; az ausztrál immunológus Malcolm J. Simons, a Kaliforniában élő Pellionisz András és mások is megtalálták. Hogy ezeknek mi a biológiai értelmük és hogyan függnek össze a betegségekkel, arról egyelőre csak fantáziálunk. A kongresszuson magam is igyekeztem enyhíteni az ezzel kapcsolatos várakozást. Ám annyi bizonyos, hogy mintha egy új kódrendszer alapjai bontakoznának ki. A gyermekasztma esetében például egy másfél millió betűből álló szakaszon a tizenegyedik kromoszóma hosszú karjának egy bizonyos részén két fraktosetet találtak. Ugyanezen a szakaszon rengeteg gyereknél pontmutációkat írtak le, többek között mi is. Kérdés, hogy ezek a hibák, melyek valahol összefüggnek a betegséggel, nem rontják-e a fraktálszimmetriát. A hipotézis szerint, ha elrontják, az azt jelentheti, hogy létezik valamilyen másfajta szabályozás is, mint amit a mi fehérjében gondolkodó agyunk eddig ismert.
Mi az új tudomány viszonya a genomikához?
– Azt mondanám, ez az igazi genomika. A genetika a gének működésével foglalkozik, a genomika a teljes genommal, a posztgenetika a genomikával.
Használhatjuk a posztgenetika kifejezést a genomika szinonimájaként?
– Tartalmi értelemben igen. A genomika három dologból áll: az adatbázisokból, a nagy teljesítményű genomtechnikákból, mint a csipek, automatikus szekvenálók, és az informatikából. A posztgenetika kiterjeszti a figyelmet valamire, amire eddig nem figyeltünk.
Mondhatjuk tehát, hogy nagyon megörültek, amikor kiderült, a felesleg nem szemét, ezért aztán átnevezték a tudományt?
– Most kezdünk megérteni valamit. Naponta írnak le új dolgokat, ezért aztán elképesztő felelőtlenség az orvost azzal hitegetni, hogy holnap a cukorbetegséget vagy a köszvényt jobban megértheti.
Akkor hogyan befolyásolja mindez az orvosgenetikai kutatásokat?
– A mikro-RNS mintázat bizonyos tumorokra (melanómára, prosztatarákra, pajzsmirigyrákra, vastagbélrákra) sokkal jellemzőbb, mint a messenger-RNS – máris lehet tehát diagnosztikára használni. Olyan empirikus kapcsolatok mutathatók ki, amelyeknek egyelőre nem értjük a mechanizmusát, de működnek. A klasszikus molekuláris genetikai módszerekkel, például pontmutációk vizsgálatával gyógyszermellékhatást lehet prediktálni. Ez gyakorlati haszon: a farmakogenomika lényege, hogy a pontmutációmintázat-vizsgálattal előre megmondható, kinek milyen gyógyszer esetében kell mellékhatásokra számítania, illetve hogy azt miként kerülhetjük el. Például az Alzheimer-kórban használatos acetil-kolinészteráz gátlók kifejlesztésekor az FDA kötelezővé tette Amerikában az ilyen pontmutációs (SNP) vizsgálatok elvégzését. Mégis, el-képesztően óvatosan kell fogalmazni. A mikro-RNS tény. A számítógép klaszter-analízissel kiválasztja, mi jellemző bizonyos ráktípusokra, a fejlődési rendellenességekre, vagy az embrionális fejlődésben jellemző mikro-RNS mintázatokat talál. Tumor esetében diagnosztika – még kevéssé értjük, miért, de az. A fraktálelrendezés rendkívül izgalmas, de biológiai jelentősége még nem ismert.
Azt már régen felismerték, hogy a biológiai rendszerek felépítése, vagy akár egy levél szerveződése leírható a fraktálokkal. Így talán nem is olyan meglepő, hogy ugyanezt találjuk a gének szintjén. Említette az embrionális fejlődést, nem lehetséges, hogy mindez nem egyed-, hanem fajspecifikus?
– De, de nagyon sok átfedő, rengeteg nagyon konzervatív elem van a mikro-RNSben.
Lehet ez jellemző a törzsfejlődésre?
– Nem tudom. Még nincs szakirodalma ennek a kérdésnek. Egy kis féregben, a Cenorabditis elegans-ban fedezték fel az első mikro-RNS jellemzőt; a féreg a programozott sejthalál modellje – több Nobeldíjat adtak érte –, s egyes génjeinek hibáiból sokat meg lehet érteni a rák mechanizmusából. A féregnek 1090 sejtje van, tudják, melyik az a 131, amelyik elpusztul, és azt is, hogy milyen sorrendben pusztul el az egyedfejlődés alatt. Olyan CED (Cenorabditis Elegans Death) halálgéneket találtak, amelyek megvannak az emberben is. Ez a törzsfejlődési konzervativizmus nagyon kiterjedt, a presenilin, amely az Alzheimer előalakja, megtalálható a sörélesztőben.
Van más példa is?
– Az inzulin. Vagy az immunológiában a hisztokompatibilitási gének, a béta-2 mikroglobulin, ami cápákban és emberekben gyakorlatilag ugyanaz. Vagy az aktin, amely a krumpliban és az emberben is egyforma – a krumpli sejtjei mozgásuk során használják. Nagyon érdekes, hogy a csimpánz génjei csak 0,1 százalékban térnek el az emberi génektől. Az emberi rasszok viszont nagyon hasonlóak: két más etnikumhoz tartozó nő között csak kicsit kisebb a különbség, mint egy nő és egy csimpánzhölgy génjei között. Igazi különbségek a férfi és a nő között vannak. Az ember és a csimpánz junk-DNS-e között viszont 4 százalék, negyvenszer akkora a különbség – ebből is látható, hogy ma már nem elég csak génekben gondolkodni.
Talán nincs még egy olyan területe a tudománynak, ami ennyire rohamos változásokat élt volna meg az utóbbi években, mint a genetika, a genomika. Az önök októberi világkongresszusán mindezeket a fogalmakat kiegészítették a posztgenetikával. Mit jelent a genetika posztmodern korszaka?
– Szeretném hangsúlyozni, hogy valami nagyon új kezdődött. Ennek valódi gyakorlati vagy elméleti jelentőségét majd a jövő dönti el. Az újdonságnak mindig megvan a maga varázsa, de a magam részéről azért óvatosan fogalmaznék. A genetika a gének működésén alapul, a posztgenetika pedig megpróbálja az egész genomot figyelni. A genom 98,7 százaléka nem géneket tartalmaz, s mint kiderült, ez a géneken kívüli szekvencia nem tekinthető hulladéknak („junk”), mint azt korábban gondolták. Az köztudott, hogy a DNS azon részéről, amit géneknek nevezünk, messenger RNS íródik át, és az fordítódik le fehérjévé. Az RNS vírusok felfedezése óta az is ismert, hogy a folyamat visszafelé is lejátszódik. Eddig azt gondolták, hogy pl. az emberi sejtmagba gyűrt 3,2 milliárd bázispárt tartalmazó 2 méternyi DNS-ből 197 cm „üres”, de világossá vált, hogy onnan is íródik át RNS. Ezeket a kisméretű, 21–22 nukleotidból álló RNS-eket mikro-RNS-eknek nevezik, és kiderült, hogy ezek visszakötődnek a génekhez és szabályozzák azokat. Van tehát RNS–DNS párbeszéd.
Hová kötődnek vissza? A gének szabályozó régióiba?
– Nem, a 3’ végére vagy pedig a már átírt RNS-re. Ez a kettős szálú RNS aztán lebomlik. Tehát létezik egy specifikus géncsendesítési szelektív kilövés, amely egyes RNS-ket inaktivál. Mesterséges technikaként az ember is használja ezt a lehetőséget – ezt nevezik RNS interferenciának –; erre adták az idén az orvosi Nobel-díjakat. De úgy tűnik, létezik a természetben is, és épp ezek a mikro-RNS-ek végzik más mellett ezt a funkciót – vagy valamilyen egyéb hatást érnek el. Azért fogalmazok ilyen bizonytalanul, mert a dolog nem egyszerű. Munkatársaim eredményeiből például kiderül, hogy egy-egy ilyen mikro-RNS nemcsak egy génhez tud kötődni, hanem a melanóma esetében például 720-hoz, ráadásul különböző erővel. Van, ahol nem csendesíti a gén működését, hanem erősíti. Jobb, ha azt mondjuk, szabályozza a működést, mert vannak tumorszuppresszor gének, amelyeket gátolnak a mikro- RNS-ek, és vannak onkogének, amiket serkentenek, ami a tumor szempontjából egy irányba mutat, mert a gátlót gátolja, a serkentőt serkenti. És ennek a szövedékébe most kezdünk csak belelátni.
De a farmakogenomika, a genetikai alapú gyógyszerfejlesztés már eddig is nagy sikereket mutathat fel.
– Igen, de ha rábukkanunk egy adott betegség kialakulásában szerepet játszó génre, és a gén egy-egy termékének támogatására vagy gátlására fejlesztünk ki gyógyszereket, pillanatok alatt kiderülhet, hogy azok a különböző betegekben különbözőképp hathatnak. A betegségek kialakulását nem egy gén határozza meg, túlnyomó többségük komplex, nagy génhálózatok kölcsönhatásaival jön létre, ezért megértésük is csak nagyon-nagyon sok gén együttes hatásának vizsgálatával közelíthető meg, a systems biology, a rendszerszemléletű biológia révén. Csak a nagy hálózatokból lehet jobban megérteni a betegségeket, a betegség kialakulásának útját („disease pathway”).
A hálózatelmélettel mintha más tudományterületre tévednénk.
A kezdet kezdetén állunk. 2006-ban jelentek meg az első igazán komoly, tudományos igényű cikkek. Mindehhez jött még a bioinformatika áldása – most találkozott az élő tudomány, az orvostudomány, a biológia és az informatika. A 3,2 milliárd betűnek a 98,7 százalékában most találtak olyan sorrendeket, amelyek ismétlődnek, úgy, hogy egyes szigetek együtt fordulnak elő. Idén áprilisban jelent meg a piknonok leírása, ami pontosan az ilyen ismétlődő sorrendek nagyon jellegzetes mintázatát fedte föl. A piknonok – mint kiderült – fraktálgeometriai algoritmusokkal is értelmezhetők. Ezeket fel lehet fedezni a szövegben, mintha kapnánk egy hatalmas terjedelmű textust, ám a szavak között nem lenne szünet, ráadásul mindezt idegen nyelvenimages/
És nem lapolódnak át a szavak, mint a DNS–mRNS másolódásnál?
– A mai piknonelmélet szerint nem.
Piknonok a hulladékban is vannak?
– Természetesen, de az egész genomban megtalálhatók. Eddig több százezer piknont, piknonrendszert ismertek fel. Visszatérve a lingvisztikai metaforához: olyan ez, mint amikor nézek egy szöveget, és egyszer csak meglátok benne egy értelmes, szóvá összeálló betűsort. Nem ismerem a nyelvet, mégis szavakat veszek észre a halandzsának értett betűmilliárdok között, aztán kirajzolódik ezek nagyon specifikus ismétlődése. Ezeket fraktoseteknek nevezik; az ausztrál immunológus Malcolm J. Simons, a Kaliforniában élő Pellionisz András és mások is megtalálták. Hogy ezeknek mi a biológiai értelmük és hogyan függnek össze a betegségekkel, arról egyelőre csak fantáziálunk. A kongresszuson magam is igyekeztem enyhíteni az ezzel kapcsolatos várakozást. Ám annyi bizonyos, hogy mintha egy új kódrendszer alapjai bontakoznának ki. A gyermekasztma esetében például egy másfél millió betűből álló szakaszon a tizenegyedik kromoszóma hosszú karjának egy bizonyos részén két fraktosetet találtak. Ugyanezen a szakaszon rengeteg gyereknél pontmutációkat írtak le, többek között mi is. Kérdés, hogy ezek a hibák, melyek valahol összefüggnek a betegséggel, nem rontják-e a fraktálszimmetriát. A hipotézis szerint, ha elrontják, az azt jelentheti, hogy létezik valamilyen másfajta szabályozás is, mint amit a mi fehérjében gondolkodó agyunk eddig ismert.
Mi az új tudomány viszonya a genomikához?
– Azt mondanám, ez az igazi genomika. A genetika a gének működésével foglalkozik, a genomika a teljes genommal, a posztgenetika a genomikával.
Használhatjuk a posztgenetika kifejezést a genomika szinonimájaként?
– Tartalmi értelemben igen. A genomika három dologból áll: az adatbázisokból, a nagy teljesítményű genomtechnikákból, mint a csipek, automatikus szekvenálók, és az informatikából. A posztgenetika kiterjeszti a figyelmet valamire, amire eddig nem figyeltünk.
Mondhatjuk tehát, hogy nagyon megörültek, amikor kiderült, a felesleg nem szemét, ezért aztán átnevezték a tudományt?
– Most kezdünk megérteni valamit. Naponta írnak le új dolgokat, ezért aztán elképesztő felelőtlenség az orvost azzal hitegetni, hogy holnap a cukorbetegséget vagy a köszvényt jobban megértheti.
Akkor hogyan befolyásolja mindez az orvosgenetikai kutatásokat?
– A mikro-RNS mintázat bizonyos tumorokra (melanómára, prosztatarákra, pajzsmirigyrákra, vastagbélrákra) sokkal jellemzőbb, mint a messenger-RNS – máris lehet tehát diagnosztikára használni. Olyan empirikus kapcsolatok mutathatók ki, amelyeknek egyelőre nem értjük a mechanizmusát, de működnek. A klasszikus molekuláris genetikai módszerekkel, például pontmutációk vizsgálatával gyógyszermellékhatást lehet prediktálni. Ez gyakorlati haszon: a farmakogenomika lényege, hogy a pontmutációmintázat-vizsgálattal előre megmondható, kinek milyen gyógyszer esetében kell mellékhatásokra számítania, illetve hogy azt miként kerülhetjük el. Például az Alzheimer-kórban használatos acetil-kolinészteráz gátlók kifejlesztésekor az FDA kötelezővé tette Amerikában az ilyen pontmutációs (SNP) vizsgálatok elvégzését. Mégis, el-képesztően óvatosan kell fogalmazni. A mikro-RNS tény. A számítógép klaszter-analízissel kiválasztja, mi jellemző bizonyos ráktípusokra, a fejlődési rendellenességekre, vagy az embrionális fejlődésben jellemző mikro-RNS mintázatokat talál. Tumor esetében diagnosztika – még kevéssé értjük, miért, de az. A fraktálelrendezés rendkívül izgalmas, de biológiai jelentősége még nem ismert.
Azt már régen felismerték, hogy a biológiai rendszerek felépítése, vagy akár egy levél szerveződése leírható a fraktálokkal. Így talán nem is olyan meglepő, hogy ugyanezt találjuk a gének szintjén. Említette az embrionális fejlődést, nem lehetséges, hogy mindez nem egyed-, hanem fajspecifikus?
– De, de nagyon sok átfedő, rengeteg nagyon konzervatív elem van a mikro-RNSben.
Lehet ez jellemző a törzsfejlődésre?
– Nem tudom. Még nincs szakirodalma ennek a kérdésnek. Egy kis féregben, a Cenorabditis elegans-ban fedezték fel az első mikro-RNS jellemzőt; a féreg a programozott sejthalál modellje – több Nobeldíjat adtak érte –, s egyes génjeinek hibáiból sokat meg lehet érteni a rák mechanizmusából. A féregnek 1090 sejtje van, tudják, melyik az a 131, amelyik elpusztul, és azt is, hogy milyen sorrendben pusztul el az egyedfejlődés alatt. Olyan CED (Cenorabditis Elegans Death) halálgéneket találtak, amelyek megvannak az emberben is. Ez a törzsfejlődési konzervativizmus nagyon kiterjedt, a presenilin, amely az Alzheimer előalakja, megtalálható a sörélesztőben.
Van más példa is?
– Az inzulin. Vagy az immunológiában a hisztokompatibilitási gének, a béta-2 mikroglobulin, ami cápákban és emberekben gyakorlatilag ugyanaz. Vagy az aktin, amely a krumpliban és az emberben is egyforma – a krumpli sejtjei mozgásuk során használják. Nagyon érdekes, hogy a csimpánz génjei csak 0,1 százalékban térnek el az emberi génektől. Az emberi rasszok viszont nagyon hasonlóak: két más etnikumhoz tartozó nő között csak kicsit kisebb a különbség, mint egy nő és egy csimpánzhölgy génjei között. Igazi különbségek a férfi és a nő között vannak. Az ember és a csimpánz junk-DNS-e között viszont 4 százalék, negyvenszer akkora a különbség – ebből is látható, hogy ma már nem elég csak génekben gondolkodni.
A teljes cikket csak regisztrált felhasználóink olvashatják. Kérjük jelentkezzen be az oldalra vagy regisztráljon!
