Hosszú viták meglepő eredményekről

Március 24–27-én zajlott New Orleansban az Amerikai Kardiológusok Társaságának (ACC) nagy tavaszi összejövetele, amely kiemelten foglalkozott a lipidológiával. A legjelentősebb diagnosztikai és terápiás vizsgálatok új eredményeiről itt számoltak be először.

Az antilipidémiás terápia egyik legtöbb várakozást mutató területe a koleszterinészter transzfer protein (CETP) gátlása révén létrehozható HDL-szint-emelés. Az előzetes vizsgálatok eredményei szerint a koronáriaplakkok jelentős megfogyatkozását érték el a leginkább kipróbált CETP-gátlóval, a torcetrapibbal. Nagy megdöbbenést keltett múlt év decemberében a hír, hogy 3. fázisú vizsgálatát (ILLUMINATE) le kellett állítani a gyógyszeres ág közel 60 százalékkal nagyobb kardiovaszkuláris mortalitása miatt. A konferencia jelentős előrelépést hozott a máig sem tisztázott okok feltárásában. Az itt ismertetett

 ILLUSTRATE vizsgálat
   során intrakoronáriás ultrahanggal (IVUS) vizsgálták kétéves távlatban az atorvastatin-monoterápia és az atorvastatinhoz adott torcetrapib hatását. A kombináció valamelyest jobban – de nem szignifikáns mértékben – csökkentette az atheromás folyamat progreszszióját, ugyanakkor regresszió nem volt megfigyelhető. Hasonló eredményt hozott ugyanez az elrendezés a hiperlipidémiás betegek körében (RADIANCE 1-2 vizsgálat).
   Mindez sok érdekes kérdést vet föl. A vizsgálatok érmorfológiai tapasztalatai nem magyarázzák az ILLUMINATE során mutatkozó jelentős mortalitáskülönbséget. Az egyéb okok között szerepelhet a szisztolés vérnyomás torcetrapibágon mutatkozó 5-6 Hgmm-es emelkedése. Ugyanakkor a HDLkoleszterin- szint közel 60 százalékos növekedése erősen arra utal, hogy ennek klinikai jelentősége még szövevényesebb, mint korábban gondoltuk, hiszen eddig sem volt prospektív vizsgálat, amely bizonyította volna az izolált HDLszint- emelés jelentőségét.
   Természetesen a jelenlegi eredmények csak az adott CETP-gátló okozta HDL-növekedés jelentőségét kérdőjelezik meg. Nyilvánvaló, hogy minden behatás más minőségű HDL-szaporulatot hoz létre, és nem szabad elfelejtenünk, hogy a HDL az egyik legösszetettebb lipoprotein. Sok olyan összetevőt tartalmaz (amiloid A, paraoxonáz, foszfolipáz stb.), amelyeknek különféle élettani hatásaik lehetnek. Mint kezelési cél, a napi gyakorlatban hátrébb került tehát a HDL-szint befolyásolása. Az epidemiológiai bizonyítékok tükrében azonban nem szabad megfeledkeznünk az alacsony HDL-koncentráció rizikófaktor jellegéről.
    Az ILLUSTRATE adatai arra is figyelmeztetnek, hogy
    nem mindegy, miképp csökkentjük
   az LDL-koleszterin-szintet. A vizsgálatban a HDL-emelés mellett a torcetrapib-ágon az LDL-koleszterin- szint 20 százalékos mérséklődése is létrejött azoknál az akut koronária szindrómás betegeknél, akik LDL-szintje az atorvastatin szedése miatt eleve a normális szint alá került. Megdöbbentő és figyelmeztető adat, hogy ilyen drámai LDL-koleszterin-csökkenés (nem beszélve a párhuzamosan kialakult HDL-szint-emelkedésről) sem okozott atheroma-regressziót, és nem befolyásolta a koszorúérbetegség okozta mortalitást sem. Elméletileg persze a torcetrapib extrém ér- és kardiotoxicitása fölülírhatja ezeket az eltéréseket, de erre utaló jeleket nem tapasztaltak.
   Világszerte jelentős törekvések irányulnak arra, hogy a mortalitás végpontú, több száz millió dolláros költségvetésű vizsgálatokat megbízható, jó prediktív értékű,
    gyorsabb és olcsóbb vizsgálati módszerek
   váltsák fel, azaz megfelelő helyettesítő (surrogate), vagy az adekvátabb intermedier végpontokat találjanak. Ebben a vonatkozásban az IVUS és a carotis intima-media vastagságának (IMT) mérése került középpontba. Az ILLUMINATE vizsgálatban az IVUS-sal az igen kedvező lipidszintváltozások ellenére sem tapasztaltak szignifikáns javulást. Ugyanakkor az ILLUSTRATE jelentős mortalitásnövekedése nem magyarázható a koronáriaplakk progressziójával. A kemény és a surrogate végpont – a mortalitás és az IVUS – tehát ellentmondó eredményeket hozott.
    A METEOR vizsgálat is váratlan eredménnyel zárult. A viszonylag kis rizikószintű középkorú betegek carotis-IMT változását követve, 40 mg rosuvastatin kétéves alkalmazásának végén nem észleltek regressziót. Itt is ellentmondás jelenik meg, hiszen a korábbi ASTEROID vizsgálat során hasonló rosuvastatin-dózis a plakkok regresszióját okozta az IVUS mérések alapján, így meglepő, hogy ugyanakkor – jóllehet nem olyan súlyos atherosclerosis esetén – az IMT-mérés nem tükrözte ezt a hatékonyságot. Az eredmények kiváltotta reakciókból körvonalazódni látszik, hogy a mortalitástanulmányokat nem helyettesíthetik a képalkotó vizsgálatokkal kapott információk. Egy kerekasztal-megbeszélés résztvevői emellett azt is megfogalmazták, hogy az IVUS és a carotis-IMT hasznos intermedier vizsgálat és nagyon alkalmas a szűrésre – ha egy új kezelés esetén bármelyik progressziót jelez, nem szerencsés elvégezni a mortalitásvizsgálatot, míg a progresszió gátlása vagy regresszió esetén érdemes. A kedvező kimenetelt persze ez sem garantálja.

   Pont került a többéves vita végére
   az LDL-szubfrakciókról. Az egyik többórás szimpóziumon kérdésként vetődött fel, hogy ad-e plusz információt ezek meghatározása a hagyományos laboratóriumi mérésekhez képest. A metaanalízisek eredményei egyértelművé tették, hogy a nagyobb méretű, kisebb denzitású LDL-forma ugyanolyan aterogenitású, mint a méretében kisebb, denzitásában nagyobb frakció. A végső állásfoglalás egyértelműen leszögezte, hogy klinikai értelemben véve nincs jelentősége az LDL-szubfrakciók meghatározásának.
   Ezzel ellentétben a CRP adatok szerepének jelentősége nem jutott nyugvópontra. Kongresszusonként hol a CRP-mérés mellett, hol ellene gyűlnek össze adatok. Az idén a CRP „atyja”, dr. Paul M. Ridker egy új számítási módszer (Reynold Risk Score) révén a közepes rizikóstátusú egyéneknél pozitív és negatív irányban egyaránt jelentősen javította – a CRP eredményektől függően – a Framingham-rizikóbecslés pontosságát.

   A metabolikus szindróma
   ugyancsak évek óta a viták fókuszpontjában áll. Sokan megkérdőjelezik a jelentőségét, mondván, hogy alkotóelemei önmagukban is rizikótényezők, így felesleges az összevonásuk. Ezzel szemben áll az a nézet, hogy éppen a rizikófaktorok együttese az, amely sokkal veszélyesebb, mint az egyes elemek összege, és sokkal hamarabb felhívhatja a figyelmet az agresszív kezelés szükségére. Kétségtelen tény, hogy a legperdöntőbb rizikótényező az obezitás, valamint a trigliceridszint emelkedése, amely nem szerepel a klasszikus Framingham- értékelésben. Dr. Jean-Pierre Després (Québec Heart Institute, Kanada) hangsúlyozta, hogy a metabolikus szindróma e két összetevőjét ezért is érdemes kiemelni. Másrészt az obezitás hipertrigliceridémiával járó formája – amely általában már inzulinrezisztenciával és szisztémás inflammációs jelekkel is jár – az igazán veszélyes. Després ügyesen ötvözi a klasszikus rizikófaktorokat és a metabolikus szindrómát, amelyet ő a hipertrigliceridémia és a haskörfogat alapján jellemzett elhízottsággal azonosít. A haskörfogat szerinte különösképpen hangsúlyozandó, hiszen a testtömegindex igen nagy változatosságot mutat, ezzel szemben a kóros haskörfogattal jellemzett (abdominális) elhízás esetén a lipideltérések és a szisztémás gyulladás nagyon gyakori.