PROF. DR. CSÁSZÁR ALBERT cikkei

Ez év március 24–27. között került megrendezésre az Amerikai Kardiológusok nagy tavaszi összejövetele New Orleansban. Örömmel írhatom le, hogy – jóllehet a Katrina fogának nyomai helyenként még láthatóak – a város központi részének varázsa ismét a régi. A helyi lakosok arcán is már fel-feltűnik egy kis mosoly és remélhetőleg egy pár év alatt mindenütt helyreáll a rend.

A számos területet átfogó kongresszus mindig egyik kiemelt témája az atherosclerosis témaköre, és ezen belül is a lipidológia. Mind a diagnosztika, mind a terápia területén az ACC-n és az AHA-n számolnak be a legperdöntőbb vizsgálatok új eredményeiről, és ez így történt most is.

  Nem minden arany, ami HDL!
  Az antilipidémiás terápia egyik legtöbb várakozást mutató területe a CETP enzim gátlása révén létrehozható HDL-koleszterin-szint emelés. A „pilot” vizsgálatok eredményei szerint a koronáriaplakkok jelentős megfogyatkozása volt elérhető a leginkább kipróbált CETP-gátlóval, a torcetrapibbal. Nagy megdöbbenést keltett múlt év decemberében az a hír, hogy az elkezdett mortalitásvizsgálatot (ILLUMINATE) le kellett állítani a gyógyszerágon lévő közel 60%- osan nagyobb időleges kardiovaszkuláris mortalitás arány miatt. Az okok még korántsem tisztázódtak, de jelentős kiegészítést hozott a most közölt ILLUSTRATE tanulmány, amely intrakoronáriás UH-val (IVUS) vizsgálta az atorvastatin- monoterápia és az atorvastatinhoz adott torcetrapib hatását kétéves távlatban. A torcetrapibkezelés valamelyest jobban csökkentette az atheromaprogressziót, de ez nem érte el a szignifikancia határát, ugyanakkor regresszió nem volt megfigyelhető. Hasonló végeredményt hozott az azonos kezelési menet hiperlipidémiásokban a karotisz IMT-mérésekkel (RADIANCE 1–2 vizsgálat). Mindez sok érdekes kérdést vet föl. A vizsgálatok érmorfológiai eredménye nem magyarázza az ILLUMINATE trialban tapasztalt jelentős mortalitáskülönbséget, tehát egyéb okokat kell keresni. Ezek között szerepelhet a torcetrapib ágon kialakuló 5-6 Hgmm-es szisztolés vérnyomás- emelkedés. Ugyanakkor a közel 60%-os HDL-koleszterin koncentrációnövekedés erőteljesen arra utal, hogy a HDL-szintemelkedés klinikai jelentősége még inkább szövevényes, hiszen eddig sem volt prospektív vizsgálat, amely izoláltan bizonyította volna a HDL-emelés jelentőségét. Természetesen a jelenlegi eredmények csak egy adott CETP-gátló okozta HDL-növekedés jelentőségét kérdőjelezik meg. Nyilvánvaló, hogy minden behatás más minőségű HDL-szaporulatot hoz létre, és nem szabad elfelejtenünk, hogy a HDL az egyik legkomplexebb lipoprotein. Sok olyan összetevőt tartalmaz (amiloid A, paraoxonáz, foszfolipáz stb.), amelyek különböző élettani hatással rendelkezhetnek. Tehát a hétköznapi gyakorlatban a HDL, mint kezelési cél, hátrébb került. Nem szabad azonban negligálnunk az alacsony HDL-koncentráció rizikófaktor jellegét, hiszen ezt az epidemiológiai vizsgálatok egyértelműen bebizonyították.
   A HDL kérdésénél maradva nem hozott sikert a mesterségesen létrehozott HDL-molekula infúziós kezelése sem a koronáriaatheroma volumenének befolyásolását tekintve, ugyanis a heti egy alkalommal (összesen négyszer) adott kezelés a placebóhoz képest nem okozott szignifikáns javulást (ERASE trial). A rendkívül érvédő tulajdonságú mutáns HDL-fehérje, az apoA1 Milano mesterségesen előállított formája infúzióban korábban szignifikáns atheromaregressziót hozott létre. Ennek a „pilot” vizsgálatnak a nagy hátránya a rendkívül alacsony esetszám volt, ellentétben a mostanival, ahol viszont nem volt eredményesség. Nem kizárt, hogy az ApoA1 Milano hatásosabb, azonban a nem-mutáns forma alkalmazása nem látszik sikeres megoldásnak.

  Nem mindegy, hogy mivel csökkentjük az LDL-t!
  Az ILLUSTRATE vizsgálatban a HDL-emelés mellett torcetrapibágon egy 20%-os LDL-koleszterin- csökkenés is létrejött az eleve már atorvastatinnal a normális szint alá került akut koronáriaszindrómás betegekben. Megdöbbentő és figyelmeztető adat, hogy egy ilyen drámai LDL-koleszterincsökkenés (nem beszélve a parallel lévő HDL-emelkedésről), sem atheroma-regressziót, sem a koronáriamortalitást nem befolyásolta. Elméletileg persze a torcetrapib extrém ér- és kardiotoxicitása fölülírhatja ezeket az eltéréseket, de erre utaló jelek nem voltak. Tehát ezek az adatok – akárcsak a HDL esetében – mégiscsak arra figyelmeztetnek, hogy korántsem mindegy, miképpen csökkentjük az LDL-koleszterint. Itt is fel kell hívni a figyelmet arra az anomáliára, amely az LDL-koleszterin-csökkentés jelentőségét oly módon hangsúlyozza, hogy eltekint attól a nem csekély jelentőségű ténytől, hogy kemény végpontú vizsgálati eredmények csak a statinokkal történt kezelések esetén vannak, és hiányoznak pl. a koleszterinfelszívódást gátló gyógyszerrel.
   Ígéretesnek látszik az antiszenz technológiával történő apo B (az LDL partikulum fehérjéje) gátlás, amelynek révén rövid távon jelentősebb mellékhatások nélkül a statin- terápiához adva közel 50%-os LDL-koleszterin-mérséklődés érhető el.

  Mekkora a képalkotó vizsgálatok „kemény végpont” prognosztikai ereje?
  Világszerte jelentős törekvések irányulnak arra, hogy a több száz millió dolláros költségvetésű mortalitásvizsgálatokat gyorsabb és olcsóbb, de megbízható, kellő prediktív értékkel rendelkező vizsgálati módszerek váltsák fel, azaz megfelelő „surrogate”, vagy az adekvátabb megjelölésű „intermedier” fenotípusú végpontokat találjanak. Ebben a vonatkozásban az IVUS és a karotisz IMT-mérés került a fókuszpontba.
   Az ILUMINATE vizsgálatban az igen kedvező lipidváltozások ellenére az IVUS-sel nem volt szignifikáns javulás. Ugyanakkor a jelentős fokú kardiovaszkuláris mortalitásnövekedés, amelyet a másik torcetrapibvizsgálatban, az ILLUSTRATE-ben tapasztaltak, nem magyarázható a koronáriaplakk progressziójával sem. Tehát ellentmondás van a kemény végpont, azaz a mortalitás és az IVUS vizsgálat között. Hasonlóképpen nem várt eredményt hozott a METEOR vizsgálat, ahol relatív alacsony rizikóstátusú középkorú egyéneknél karotisz IMT változását követték 40 mg rosuvastatin 2 éves adásának a végén, és nem észleltek regreszsziót. Itt is ellentmondás jelenik meg, hiszen a korábbi ASTEROID vizsgálat során hasonló rosuvastatindózis az atheroma-plakkok regresszióját okozta az IVUS mérések során, így meglepő, hogy ugyanakkor – jóllehet nem olyan súlyos atherosclerosis esetén – az IMT mérés nem tükrözte ezt a megfelelő hatékonyságot. Ezen eredmények kapcsán lévő reakciókból körvonalazódni látszik az a kétely, hogy a mortalitástanulmányokat a képalkotó vizsgálatokkal kapott információk nem válthatják ki. Egy kerekasztal- megbeszélésen vettem részt, ahol az előbbi állítás mellett azt is közösen fogalmazta meg a társaság, hogy az IVUS és a karotisz IMT hasznos intermedier vizsgálat és „screenen”-elésre nagyon alkalmasak, azaz bármilyen új kezelési forma esetén, amennyiben progressziót jeleznek, úgy az új gyógyszer esetében nem lenne szerencsés mortalitásvizsgálatot végezni. Viszont a progresszió gátlása, vagy akár a kialakuló regresszió felveti, hogy érdemes mortalitásvizsgálatot folytatni, de a kedvező végkimenetelt nem garantálja.
 
  Egy legenda vége: a kicsi, denz LDL domináns szerepe
  Az egyik többórás délelőtti szimpóziumon általában a LDL-szubfrakciók mérésével szerzett tapasztalatokról esett szó, pontosabban kérdésként vetődött fel, hogy adnak-e további információt a klasszikus meghatározásokhoz képest. A metaanalízisek szerint egyértelművé vált, a nagyobb méretű, kevésbé denz LDL forma ugyanolyan aterogenitású mint a kicsi, denz LDL-frakció. A közös végső állásfoglalás egyértelműen kijelentette, hogy klinikai értelemben véve nincs jelentősége az LDL szubfrakciók meghatározásának. Ezzel lényegében egy igen hosszú, évek óta fennálló vita és több ponton már megkérdőjelezett állítás végére került pont.
 
  CRP-mérés – csak közepes rizikóstátusban hasznos?
  Az előbbivel ellentétben a CRPadatok szerepének jelentősége nem került nyugvópontra. Kongresszusonként hol a CRP-használat mellett, hol használata ellen gyűlnek össze adatok. A jelen fázisban a CRP „atyja”, Ridker egy új számítási módszer (Reynold Risk Score) révén a közepes rizikóstátusú egyéneknél pozitív és negatív irányban jelentősen javította a CRP-eredményektől függően a Framingham-rizikóbecslés pontosságát.

  Metabolikus szindróma = „derekas” triglicerid
  A metabolikus szindróma ugyancsak a viták fókuszpontjában van évek óta. Sokan megkérdőjelezik a szindróma jelentőségét, mondván, hogy egyes alkotóelemek magukban is rizikótényezők, így felesleges összevonásuk. Ezzel szemben áll az a nézet, hogy éppen a rizikófaktorok együttese az, amely sokkal veszélyesebb, mint az önálló elemek összege (lásd Framingham-becslés) és sokkal hamarabb felhívhatja a figyelmet az agresszív kezelés szükségére. A metabolikus szindróma egyes elemei közül kétségtelen tény, hogy a legperdöntőbb rizikótényező az obesitas és az egyik lipidfrakció, a triglicerid szintjének emelkedése, amely nem szerepel a klasszikus Framinghamértékelésben. Jean-Pierre Deprés hangsúlyozta, hogy a metabolikus szindróma e két összetevőjét ezért is érdemes kiemelni, másrészt az obesitas hipertrigliceridémiával járó formája az igazán veszélyes, amely általában már inzulinrezisztenciával és szisztémás inflammációs jelekkel is jár. A Nature 2006. decemberi számában Deprés ügyesen ötvözi a klasszikus rizikófaktorokat és a metabolikus szindrómát, amelyet ő a hipertrigliceridémia és a haskörfogat alapján jellemzett obesitassal azonosít. A haskörfogat különösképpen kihangsúlyozandó, hiszen a BMI-értékek igen nagy változatosságot mutatnak, ezzel szemben a kóros haskörfogattal jellemzett (abdominális) obesitas esetén a lipideltérések és a szisztémás inflammáció nagy gyakorisággal fordul elő. Összefoglalva, a metabolikus szindrómát egyszerűen „derekas” trigliceridnek is nevezhetjük.
   Természetesen az ACC egyéb témaköröket érintően is értékes újdonságokkal és tanulságokkal szolgált. Mindenesetre a lipidológia területén olyan eredmények és megállapítások kerültek napvilágra, amelyek figyelemre méltónak és irányadónak tekinthetők.

Március 24–27-én zajlott New Orleansban az Amerikai Kardiológusok Társaságának (ACC) nagy tavaszi összejövetele, amely kiemelten foglalkozott a lipidológiával. A legjelentősebb diagnosztikai és terápiás vizsgálatok új eredményeiről itt számoltak be először.

Az antilipidémiás terápia egyik legtöbb várakozást mutató területe a koleszterinészter transzfer protein (CETP) gátlása révén létrehozható HDL-szint-emelés. Az előzetes vizsgálatok eredményei szerint a koronáriaplakkok jelentős megfogyatkozását érték el a leginkább kipróbált CETP-gátlóval, a torcetrapibbal. Nagy megdöbbenést keltett múlt év decemberében a hír, hogy 3. fázisú vizsgálatát (ILLUMINATE) le kellett állítani a gyógyszeres ág közel 60 százalékkal nagyobb kardiovaszkuláris mortalitása miatt. A konferencia jelentős előrelépést hozott a máig sem tisztázott okok feltárásában. Az itt ismertetett

 ILLUSTRATE vizsgálat
   során intrakoronáriás ultrahanggal (IVUS) vizsgálták kétéves távlatban az atorvastatin-monoterápia és az atorvastatinhoz adott torcetrapib hatását. A kombináció valamelyest jobban – de nem szignifikáns mértékben – csökkentette az atheromás folyamat progreszszióját, ugyanakkor regresszió nem volt megfigyelhető. Hasonló eredményt hozott ugyanez az elrendezés a hiperlipidémiás betegek körében (RADIANCE 1-2 vizsgálat).
   Mindez sok érdekes kérdést vet föl. A vizsgálatok érmorfológiai tapasztalatai nem magyarázzák az ILLUMINATE során mutatkozó jelentős mortalitáskülönbséget. Az egyéb okok között szerepelhet a szisztolés vérnyomás torcetrapibágon mutatkozó 5-6 Hgmm-es emelkedése. Ugyanakkor a HDLkoleszterin- szint közel 60 százalékos növekedése erősen arra utal, hogy ennek klinikai jelentősége még szövevényesebb, mint korábban gondoltuk, hiszen eddig sem volt prospektív vizsgálat, amely bizonyította volna az izolált HDLszint- emelés jelentőségét.
   Természetesen a jelenlegi eredmények csak az adott CETP-gátló okozta HDL-növekedés jelentőségét kérdőjelezik meg. Nyilvánvaló, hogy minden behatás más minőségű HDL-szaporulatot hoz létre, és nem szabad elfelejtenünk, hogy a HDL az egyik legösszetettebb lipoprotein. Sok olyan összetevőt tartalmaz (amiloid A, paraoxonáz, foszfolipáz stb.), amelyeknek különféle élettani hatásaik lehetnek. Mint kezelési cél, a napi gyakorlatban hátrébb került tehát a HDL-szint befolyásolása. Az epidemiológiai bizonyítékok tükrében azonban nem szabad megfeledkeznünk az alacsony HDL-koncentráció rizikófaktor jellegéről.
    Az ILLUSTRATE adatai arra is figyelmeztetnek, hogy
    nem mindegy, miképp csökkentjük
   az LDL-koleszterin-szintet. A vizsgálatban a HDL-emelés mellett a torcetrapib-ágon az LDL-koleszterin- szint 20 százalékos mérséklődése is létrejött azoknál az akut koronária szindrómás betegeknél, akik LDL-szintje az atorvastatin szedése miatt eleve a normális szint alá került. Megdöbbentő és figyelmeztető adat, hogy ilyen drámai LDL-koleszterin-csökkenés (nem beszélve a párhuzamosan kialakult HDL-szint-emelkedésről) sem okozott atheroma-regressziót, és nem befolyásolta a koszorúérbetegség okozta mortalitást sem. Elméletileg persze a torcetrapib extrém ér- és kardiotoxicitása fölülírhatja ezeket az eltéréseket, de erre utaló jeleket nem tapasztaltak.
   Világszerte jelentős törekvések irányulnak arra, hogy a mortalitás végpontú, több száz millió dolláros költségvetésű vizsgálatokat megbízható, jó prediktív értékű,
    gyorsabb és olcsóbb vizsgálati módszerek
   váltsák fel, azaz megfelelő helyettesítő (surrogate), vagy az adekvátabb intermedier végpontokat találjanak. Ebben a vonatkozásban az IVUS és a carotis intima-media vastagságának (IMT) mérése került középpontba. Az ILLUMINATE vizsgálatban az IVUS-sal az igen kedvező lipidszintváltozások ellenére sem tapasztaltak szignifikáns javulást. Ugyanakkor az ILLUSTRATE jelentős mortalitásnövekedése nem magyarázható a koronáriaplakk progressziójával. A kemény és a surrogate végpont – a mortalitás és az IVUS – tehát ellentmondó eredményeket hozott.
    A METEOR vizsgálat is váratlan eredménnyel zárult. A viszonylag kis rizikószintű középkorú betegek carotis-IMT változását követve, 40 mg rosuvastatin kétéves alkalmazásának végén nem észleltek regressziót. Itt is ellentmondás jelenik meg, hiszen a korábbi ASTEROID vizsgálat során hasonló rosuvastatin-dózis a plakkok regresszióját okozta az IVUS mérések alapján, így meglepő, hogy ugyanakkor – jóllehet nem olyan súlyos atherosclerosis esetén – az IMT-mérés nem tükrözte ezt a hatékonyságot. Az eredmények kiváltotta reakciókból körvonalazódni látszik, hogy a mortalitástanulmányokat nem helyettesíthetik a képalkotó vizsgálatokkal kapott információk. Egy kerekasztal-megbeszélés résztvevői emellett azt is megfogalmazták, hogy az IVUS és a carotis-IMT hasznos intermedier vizsgálat és nagyon alkalmas a szűrésre – ha egy új kezelés esetén bármelyik progressziót jelez, nem szerencsés elvégezni a mortalitásvizsgálatot, míg a progresszió gátlása vagy regresszió esetén érdemes. A kedvező kimenetelt persze ez sem garantálja.

   Pont került a többéves vita végére
   az LDL-szubfrakciókról. Az egyik többórás szimpóziumon kérdésként vetődött fel, hogy ad-e plusz információt ezek meghatározása a hagyományos laboratóriumi mérésekhez képest. A metaanalízisek eredményei egyértelművé tették, hogy a nagyobb méretű, kisebb denzitású LDL-forma ugyanolyan aterogenitású, mint a méretében kisebb, denzitásában nagyobb frakció. A végső állásfoglalás egyértelműen leszögezte, hogy klinikai értelemben véve nincs jelentősége az LDL-szubfrakciók meghatározásának.
   Ezzel ellentétben a CRP adatok szerepének jelentősége nem jutott nyugvópontra. Kongresszusonként hol a CRP-mérés mellett, hol ellene gyűlnek össze adatok. Az idén a CRP „atyja”, dr. Paul M. Ridker egy új számítási módszer (Reynold Risk Score) révén a közepes rizikóstátusú egyéneknél pozitív és negatív irányban egyaránt jelentősen javította – a CRP eredményektől függően – a Framingham-rizikóbecslés pontosságát.

   A metabolikus szindróma
   ugyancsak évek óta a viták fókuszpontjában áll. Sokan megkérdőjelezik a jelentőségét, mondván, hogy alkotóelemei önmagukban is rizikótényezők, így felesleges az összevonásuk. Ezzel szemben áll az a nézet, hogy éppen a rizikófaktorok együttese az, amely sokkal veszélyesebb, mint az egyes elemek összege, és sokkal hamarabb felhívhatja a figyelmet az agresszív kezelés szükségére. Kétségtelen tény, hogy a legperdöntőbb rizikótényező az obezitás, valamint a trigliceridszint emelkedése, amely nem szerepel a klasszikus Framingham- értékelésben. Dr. Jean-Pierre Després (Québec Heart Institute, Kanada) hangsúlyozta, hogy a metabolikus szindróma e két összetevőjét ezért is érdemes kiemelni. Másrészt az obezitás hipertrigliceridémiával járó formája – amely általában már inzulinrezisztenciával és szisztémás inflammációs jelekkel is jár – az igazán veszélyes. Després ügyesen ötvözi a klasszikus rizikófaktorokat és a metabolikus szindrómát, amelyet ő a hipertrigliceridémia és a haskörfogat alapján jellemzett elhízottsággal azonosít. A haskörfogat szerinte különösképpen hangsúlyozandó, hiszen a testtömegindex igen nagy változatosságot mutat, ezzel szemben a kóros haskörfogattal jellemzett (abdominális) elhízás esetén a lipideltérések és a szisztémás gyulladás nagyon gyakori.