Hosszú, kanyargós út a lupus gyógyszeréig
2011. március 9-én az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) engedélyezett egy lupus elleni gyógyszert, a belimumabot, az első szert több mint 50 év szünet után. A készítménynek két bevezető klinikai próba eredménye alapján adtak szabad utat, azonban ezt sok viszontagság előzte meg.
Hiányzó gyógyszerek
A lupus erythematosus kezelésének fejlődése sokkal lassúbb volt, mint más autoimmun betegségeké, például a reumatoid artritiszé. Ez részben annak tudható be, hogy a lupus nagyon sokféle formában jelentkezik – változik betegenként is, és az idő múlásával is.
„A lupus A betegben valamelyest különbözik a B beteg lupusától, s ez kissé másféle, mint amilyen a C betegben. Valójában rendellenességek egy csoportjáról van szó, amelyeknek vannak közös tulajdonságaik, s ezért összefoglaló néven lupusnak nevezzük őket” – mondja dr. William Stohl, a Los Angeles-i Dél-Kaliforniai Egyetem munkatársa.
Még azokban a betegekben is, akikben a betegség megjelenési formája nagyon hasonló – például érintett a vese –, többféle mechanizmus szerepelhet a betegség patogenezisében, s a domináló mechanizmus betegenként más-más lehet. Ennek folytán az a gyógyszer, ami az egyik mechanizmusra hat, és segít az egyik betegen, teljesen hatástalan lehet a másikban.
Másrészt a gyógyszeripar sem mutatott nagy érdeklődést a lupus ellenes készítmények iránt. Előre tudni lehetett ugyanis, hogy mintegy öt évbe telik, amíg egy immunszuppresszív gyógyszerről igazolják, hogy legalább olyan jól hat a lupus nefritiszre, mint egy másik. Ezzel szemben például reumatoid artritisz esetén a javulást három-hat hónap alatt már igazolni lehet, s az ipar számára sokkal vonzóbbak az ilyen gyógyszerek. Ennek köszönhetően az 1980-as évek közepe táján a reumatoid artritisz kezelésére már rendelkezésre állt a metotrexát, ami drámaian megváltoztatta a betegség lefolyását és a prognózist, s mintegy egy évtizeddel később már megjelentek a biológiai szerek is, amelyek ismét forradalmasították a kezelést.
A B-limfociták elleni gyógyszer
Némi előrehaladás azonban a lupus kezelésében is történt. 1999-ben jelent meg az első publikáció egy citokinről, a B-limfocita stimulátorról (BlyS), amely laboratóriumi kísérletekben indukálta a B-sejtek proliferációját.
Mivel egyre világosabbá vált, hogy a lupus patogenezisében szerepet játszik a B-sejtek aktivitása, amelyek különböző autoantitesteket termelnek – például az antinukleáris antitesteket és a kettős szálú DNS elleni antitestet, amely jellemző a lupusra –, egyre nőtt az érdeklődés a B-sejtek terápiás megcélzása iránt. 2003-ban a rockville-i Human Genome Sciences kutatói bejelentették, hogy kifejlesztettek egy teljesen humán monoklonális antitestet, a belimumabot, amely mind in vitro, mind pedig az egerekben és a majmokban gátolta a BlyS-t. Öt évvel később egy dózisbeállító fázis 1 vizsgálatban a CD20+ B-sejtek számának szignifikáns csökkenését észlelték lupusos betegekben, azonban a belimumab egy vagy két adagja a betegség aktivitását nem befolyásolta.
Klinikai próbák és végpontok
A vizsgálók ezután egy fázis 2 tanulmányt végeztek, amelyben 450 aktív lupusos betegben értékelték ki a belimumab többféle dózisának hatását. A páciensek 1 mg/kg, 4 mg/kg vagy 10 mg/kg belimumabot kaptak a vizsgálat kezdetén, 14., és 28. napján, majd ezután négy hetente egy éven át.
Két elsődleges végpont volt: a betegség aktivitási indexének (SELENA-SLEDAI) százalékos változása a 24. héten és a betegség első fellángolásáig eltelt idő. Egyik végpontot sem érték el, „a vizsgálat siralmas kudarc volt” – mondta dr. Joan T. Merrill, a vizsgálat egyik kutatója. A cég kezdetben nem tudta eldönteni, hogy folytassák-e a vizsgálódást. Végül többféle exploratív elemzést végeztek, aminek kapcsán kiderült, hogy a kezelés a betegek egyes alcsoportjaiban hatásos volt. A legjobb eredményeket azokban a betegekben kapták, akik szeropozitívak voltak, antinukleáris antitest titerük legalább 1:80 volt és a kettős szálú DNS elleni antitest szintje minimum 30 NE/ml volt.
A fázis 3 vizsgálatok megtervezésekor úgy döntöttek, hogy egy összetett végpontot fognak alkalmazni, amely a következő elemekből áll:
- a betegség aktivitási indexének legalább 4 pontos csökkenése;
- a korábban nem érintett szervek állapota ne romoljon;
- a beteg általános állapota az orvos megítélése szerint ne romoljon.
E végpont alkalmazásával két fázis 3 vizsgálatot végeztek (BLISS-52, BLISS-76), amelyekbe összesen majdnem 1700 beteget vontak be. A betegek fele véletlenszerűen standard kezelésben részesült és belimumabot kapott, másik felüknél csak a standard kezelést alkalmazták. Az eredmények bíztatóak voltak: javulást tapasztaltak a betegség központi idegrendszeri, vaszkuláris, muszkuloszkeletális, dermatológiai és immunológiai komponenseiben, és kevésbé romlottak a hematológiai manifesztációk. A 10 mg/kg-os dózis esetén a végpont mindhárom eleme szignifikánsan, pozitívan változott, amint arról 2011-ben beszámoltak (Lancet 2011; 377: 721-731) a kutatók.
Az FDA a két BLISS vizsgálat alapján engedélyezte a gyógyszert a szeropozitív lupusos betegek számára. A gyógyszer azonban korántsem jelenti a lupus problémájának végső megoldását: a randomizált vizsgálatban a betegek 60 százaléka reagált csak a készítményre, 40 százalékukra nem hatott. Vagyis, hosszú út áll még a lupus kezelésének kutatói előtt.
