Gondolatok a rendszerszemléletű biológiáról: quo vadis biológia?

Jelen munkám témáját a genetika, genomika rendszerszemléletű megközelítéseire korlátozom, de ez a szemlélet a biológia minden ágára hatással van – az alapkutatásra, az orvosi és az agrárbiológiára egyaránt.
Számomra a rendszerszemléletű biológia fogalmilag holisztikus, globális vizsgálatot jelent, s nem csupán a rendszer egyes elemeit. Nemcsak az éppen kérdéses, vizsgálandó jelenséget és komponenseit vesszük szemügyre, hanem az egész hálózat többi elemét is, sőt azok kölcsönhatásait, a vizsgálandó eseménynek a szűk és tágabb környezetbe való beágyazottságát, tehát a komplex rendszer mozgását, működését is tanulmányozzuk. Olyan ez, mint amikor bejelentjük, hogy lakásunk telefonvonala nem jól működik, és a központ a hibát bejelentô előfizetô saját vonalán és készülékén kívül az egész körzet terheltségét, gyenge pontjait, túlzsúfoltságát is tanulmányozza. Nyilvánvaló, hogy ez a helyes eljárás, hiszen a telefonproblémák többsége nem a készülékek hibáiból, hanem a nem megfelelő kölcsönhatások miatt mutatkozó működési rendellenességekbôl adódik.
Másik példával élve, képzeljük el, hogy tavaszi eső után a tócsában található láthatatlan élőlényeket nagyítóval vagy mikroszkóppal vizsgáljuk. Sok száz féle élő, mozgó alakzatot láthatunk, de éppen a nagyítás ténye zárja ki, hogy egyidejűleg lássuk, mi van a tócsa környezetében: tehénistálló-e, vagy éppen egy étterem konyhája? Nyilvánvaló, hogy csakis a részletes (mikroszkópos) vizsgálattal tudjuk felmérni az adott mikrokörnyezet faunáját, flóráját. Az egyes élőlények leírása kiegészülhet azok termékeinek kémiai/ biokémiai vizsgálatával is, ekkor még pontosabb lesz a leírás. Ugyanakkor ezek a módszerek semmit sem mondanak arról, honnan kerültek a fellelt mikroorganizmusok az általunk vizsgált kis élőlénytársulásba (persze hogy mit tekintünk kicsinek, az nagyon relatív), illetve később hova kerülnek onnan. Ehhez már a környezetet, a szomszédos történéseket, azok távolságát, elzártságát, összetevőit is meg kellene vizsgálni, a probléma megoldásához ugyanis mindez szervesen hozzátartozik. Nos, a rendszerszemléletű biológia éppen ezzel egészíti ki, teszi sokkal informatívabbá, érthetôbbé a hagyományos, olykor zavaróan redukcionista elemzést.

Genetika és orvosi gyakorlat

Az öröklődés tanulmányozása évszázadokon át a jelenségek megfigyelésébôl állt: milyen jelleg (vagy hajlam – ez sokkal jobb kifejezés) megy tovább generációról generációra. A jelenségek puszta leírása – a fenomenológiai szint – bővült ki a 20. század közepétől a molekuláris vizsgálatokkal: annak tanulmányozásával, hogy mely gének felelősek a megfigyelt jelenségekért, s az egyes gének változatai (nem feltétlenül hibái) hogyan módosítják (nem feltétlenül kórosan) az adott működést. Tehát egyes gének egyes variánsait írták le a kutatók. Hangsúlyozzuk, hogy ez megkerülhetetlen állomása volt a megismerésnek, nélküle esélyünk sem lenne a továbblépésre.
Ha azonban a funkció (pl. egy életfolyamat), illetve annak kóros megvalósulása (pl. betegség) jobb megértését, esetleg a kijavítását vagy a megelőzését célozzuk meg, akkor kikerülhetetlen, hogy a hagyományos, értelemszerűen kissé szűk gondolkodásmódot a komplexebb megközelítéssel váltsuk fel.
Az orvosi gyakorlatban egészen nyilvánvaló, hogy amikor egy tapasztalt orvos ránéz a betegre, érzékeli például betegének mozgását, bőrszínét, hangját, begyűjt egy sor laboratóriumi, radiológiai és egyéb leletet, és meghallgatja a beteg szubjektív elemektől sem mentes beszámolóját, akkor tudása, tapasztalata, gyakorlata alapján kialakít egy összképet a beteg állapotáról. Ha ezt folyamatos megfigyelés részeként teszi, akkor az összképbe a leletek, benyomások időbeli változásait is beépítheti. Röviden, komplex képet alakít ki magában, és ennek alapján dönt a további vizsgálatokról, a gyógykezelés optimális folytatásáról. Tehát a lényeg: komplex benyomások alapján vonja le következtetéseit.
Mi felel meg ennek a genetikai vizsgálatokban? Évtizedekig a laboros, a molekuláris vizsgálatokat folytató szakember széttárhatta a karjait, és elmondhatta, hogy ő csak azt teheti hozzá a betegről alkotott képhez, aminek a felderítéséhez a tudomány aktuális állása szerint megvannak a megfelelő módszerek, nem beszélve (e helyütt tényleg nem beszélve) az anyagi lehetőségek korlátairól. Ez a helyzet mára döntően megváltozott, pontosabban hatalmas változás szemlélői, megélői és felhasználói lehetünk – ha élünk vele. Miről is van szó?

A mai trendek

Három döntő változás következett be az élőtudományok lehetőségeiben.
Adatbázisok, biobankok. Hatalmas klinikai, molekuláris adatbázisok váltak mindenki számára hozzáférhetővé az internet révén. Túl az adatokon, sok ezer, sok tízezer beteg és egészséges egyén mintáit tartalmazzák az egyre könnyebben hozzáférhető biobankok. Ennek köszönhetően a vizsgálatokban mások tapasztalatait és eredményeit (= adatbankok) éppúgy fel lehet használni, mint magukat a biológiai mintákat (=szövet-, sejt-, fehérje-, DNS-, RNS-biobankok). Az utóbbi csoportból ma már etnikumra specifikus mintagyűjtemények is elérhetők, legtöbbször nagyon kis befektetéssel, vagy akár nemzetközi megállapodások alapján költségmentesen. Egyre jobb technikák léteznek a korábban bekerült hibás adatok kiküszöbölésére is. Mindezek mellett úgynevezett bibliomikai adatbankok is rendelkezésre állnak, bennük a publikált adatok számítógépes „bányászata” által felszínre hozott információkészlettel.
Nagy teljesítményű metodikák. Megjelentek és (tudománytörténeti léptékben villámgyorsan) elterjedtek azok a nagy teljesítményű metodikák, amelyekkel sok ezer/sok millió molekuláris adat nyerhetô a biológiai mintából, akár a biobankok sok millió mintájából. A microarray- (más szóval chip-) technológia ádventjét éljük, egyre nagyobb felbontóképességű, egyre jobban validált, sőt egyre olcsóbb rendszerek kerülnek forgalomba. Arról van szó, hogy egy sík felületen, szilárd fázison, a számítógép által megjegyzett módon, megfelelő elrendezésben (array) ismert nukleinsav- vagy fehérjepróbákat tudunk stabilan elhelyezni. Ha ezt a felszínt összehozzuk a vizsgálandó mintával, majd lemossuk a nem kötődő molekulákat, megfelelő detektálási eljárással (pl. különbözô színű festékek használatával) megtudhatjuk, hogy mely pontokon történt kötődés, és mely pontokon nem. Az ilyen vizsgálatok révén 1-2 négyzetcentiméterről sok százezer információt kapunk, mert minden egyes nukleinsav vagy fehérjeszál egy-egy kérdést jelent: van-e azzal komplementer nukleinsav vagy arra specifikus fehérje a vizsgálati mintában, vagy nincs – például jelen van-e a mintában a keresett vírus vagy ellenanyag. A chipek révén pár perc alatt az egész génkészletre, sőt az egész genomra (a vizsgált élőlény teljes örökítő anyagára) vonatkozóan egész kérdéshalmazt tudunk feltenni. Sok új technológia született, ezek segítségével ma már akár több millió „DNS-hibát” (pontmutációt) vizsgálhatunk naponta. Feltűntek és nagyon gyorsan elterjedtek azok a más elveken alapuló technikák, amelyekkel a teljes genom szintjén tudunk molekuláris vizsgálatokat végezni.
Bioinformatika. Az előbb említett két új fejlemény – az adat- és biobankok, illetve a nagy teljesítményű technológiák – rendkívüli, önmagában nyilvánvalóan kezelhetetlen mennyiségű információt adtak a kezünkbe.
A rendszerszemléletű biológia leglényegesebb, valódi szemléletmódosulást jelentő történése a hatalmas léptekkel fejlődő bioinformatika általános bevezetése és elterjedése. A matematikának és a biológiának ezt a fajta összekapcsolódását ez az igény alakította ki. Többről van itt szó, mint a statisztikai módszerek nagyon sok adatra történő alkalmazásáról: magának az adattömegnek a kezelésére, a kisebb és nagyobb hálózatok matematikai módszerekkel történő kezelésére kell új megoldásokat találni. Nyilvánvalóan a tudomány, a társadalom számos egyéb területén is felmerül hasonló igény (mobilhálózatok, szociológiai kölcsönhatások, kommunikációs hatékonyság stb.), de én ebben az áttekintésben a vonzó analógiák ellenére szeretnék
a biológia-genetika-orvostudomány területén maradni. Emlékeztetek az írás kezdetén felvetett törekvésre: komplex, globális következtetésekre szeretnénk jutni, az élő rendszerek működését próbáljuk jobban megérteni, esetleges működési zavaraikat kiküszöbölni, és immár nem lehet kifogás, hogy kevés ismeret (azaz feldolgozott adat) áll rendelkezésünkre.

Mit várunk
a bioinformatikától?

A bioinformatikai feldolgozások komoly erőpróbát jelentenek a matematika számára is, megkövetelik például az úgynevezett nagy hálózatok problémájának újszerű megközelítését és a káoszelméletek alkalmazását. Ennyi adat birtokában már halmazokat kell összevetni (pl. a beteg és az egészséges ember paramétereinek összehasonlítása). A bioinformatikában sok alapvető feladat körvonalazódik, csak példaképpen említek néhányat.
• Az új eredményeket „annotálni”, értelmezni kell, be kell helyezni a már rendszerezett tudásba, a tudásbázisokat integrálni kell. Példa erre egy újonnan felismert genetikai elem eddig nem ismert funkcióinak feltárása.
• Vizsgálandó az összefüggések prioritása. Érthetőbben: ha A változik, mekkora az esély arra, hogy B, C (n) is egyidejűleg módosul; ezek a módosulások közvetlenül vagy áttételesen következnek-e be; utóbbi esetben milyen közbenső, esetleg gyógyszerrel célba vehető elemek léteznek; milyen mértékű és milyen irányú, s reverzibilis vagy irreverzibilis-e a változás. Példaként a reakció-útvonalak felismerését, az útvonal-analízist, útvonal-térképezést említhetjük.
• Szükség van bizonyos adatcsoportok kiemelésére, klaszterek kialakítására. Fontos kérdés lehet például, hogy mely betegcsoport mely génjei mozognak egy irányban bizonyos állapotokban vagy kezelések hatására.
• Kíváncsiak vagyunk a nagy paramétercsoportokra jellemző közös tulajdonságokra, az oksági hálókra: ezeket az okság matematizálása, a sokféle adat egyre kiterjedtebb egységes modellbe foglalása tárhatja fel.
• Megoldásra vár a többszörös tesztelés problémája, az adatok megbízhatóságának, a mérésszám optimalizálásának kérdése.
• Külön probléma a prediktív és személyre szabott kutatások (pl. vakcinatervezés, gyógyszermellékhatás) megbecslése, az optimálisan reagáló betegcsoportok elkülönítése.
A rendszerszemléletű biológia nem kisebb igénnyel lép fel, mint hogy a kísérleti és a tudásbázisból eredő adatok bioinformatikai elemzésével értelmezze a komplex élőjelenséget. Ez az elvárás mára átalakította a kutatói közösségek összetételét, és informatikus szakemberek tevékeny részvételét feltételezi. Az informatikus kollégák már nemcsak az adatok értékelésében, hanem a kísérletek optimalizált megtervezésében is részt kell hogy vegyenek.
Elmondhatjuk tehát: paradigmaváltás tanúi és résztvevői vagyunk, ami a kísérletező, gondolkodó, a sokszínű világra nyitott ember számára valódi intellektuális felismerést és élményt jelent.

Prof. dr. Falus András,

Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar,

Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet