Egy éves progressziómentes túlélés

Az Európai Gyógyszerügyi Hatóság 2013. szeptemberében regisztrálta a Boehringer Ingelheim gyógyszergyár készítményét, az epidermális növekedési faktor receptor-családot (EGFR) irreverzibilisen gátló afatinibet GILOTRIF® néven az EGFR mutációt hordozó, nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére. A célzott terápia paradigmaváltást jelent a rákgyógyászatban, mondta dr. Ostoros Gyula tüdőgyógyász-onkológus az afanitibet bemutató sajtótájékoztatón, mivel nem agresszív, nem rendelkezik a citotoxikus terápia súlyos mellékhatásaival. Ostoros doktor szerint Magyarországon több olyan laboratórium is van, amely képes az EGFR mutáció kimutatására.

A naponta egyszer szedendő afanitib tabletta révén, illetve a további fejlesztésekkel a nem túl távoli jövőben elérhetőnek látszik a betegség krónikussá szelídítése.

Az összes tüdőrák 85 százaléka NSCLC, amelynek három fő típusa a laphámsejtes karcinóma, a nagysejtes karcinóma és az adenokarcinóma.

Az NSCLC-ben szenvedő, kaukázusi rasszba tartozó betegek 10-15%-a, az ázsiaiak körülbelül 40%-a rendelkezik EGFR mutációkkal, ezek közül a két leggyakoribb mutáció (del119 és L858R) teszi ki az esetek 90%-át.

Az afatinib visszafordíthatatlanul gátolja az EGFR (ErbB1)-t és az ErbB receptorcsalád egyéb olyan fontos tagjait, amelyek alapvető szerepet játszanak a tüdő-, emlő- és fej-nyaki tumorok növekedésében.

Az afanitib jelenleg a Tb-támogatás/tételes finanszírozás megszerzéséig egyedi méltányossági kérelem alapján adható.

LUX-Lung 6

A LUX-Lung 6 vizsgálat eredményei szerint az ErbB-receptorcsaládot irreverzibilisen gátló afatinib jobb a standard kemoterápiánál az előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő, EGFR mutációt hordozó betegek elsővonalbeli kezelésére.

Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR vagy ErbB 1) mutációval rendelkező, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek, akik elsővonalbeli afatinib kezelésben részesültek, majdnem egy évig éltek a daganatuk újbóli növekedésének kezdetéig (progressziómentes túlélés vagy PFS) a kemoterápiával kezelt betegek kevesebb, mint fél évével szemben. Mindezek mellett az afatinib kezelést kapó betegek 47%-a van életben és progressziómentes 1 éves kezelést követően a kemoterápiában részesülők mindössze 2%-ával szemben. Az afatinib által kiváltott daganatméret-csökkenés a betegséggel összefüggő tünetek javulásában is megnyilvánult. A betegek egészséggel összefüggő, globális életminősége (QoL) szignifikánsan javult afatinib kezelés mellett a kemoterápiához képest.

Az afatinibbel kezelt betegeknél átlagosan 11 hónap telt el a daganatuk ismételt növekedéséig (PFS) a kemoterápiával kezelt betegek 5,6 hónapjával szemben (HR=0.28, p<0.0001).

A másodlagos hatékonysági végpontok közé tartozott az objektív terápiás válasz aránya (ORR, amely a számottevő tumorméret-csökkenést mutató betegek aránya) és a betegség kontrolljának aránya (DCR, amely a teljes terápiás választ, a részleges terápiás választ és a betegség stabil állapotát elérő betegek aránya). Az eredmények azt mutatták, hogy az afatinibbel kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb ORR-t (66.9 % a 23.0 %-kal szemben, p<0.0001) és DCR-t (92.6 % a 76.2 %-kal szemben, p<0.0001) tapasztaltak a kemoterápiával kezelt betegekhez képest.

Az afatinib kezeléshez társult leggyakoribb, 3-as fokozatú nemkívánatos események (AE) a hasmenés, bőrkiütés és a sztomatitisz/mukozitisz voltak. Ezen mellékhatások jelentkezése várható az EGFR gátlás mellett, és a mellékhatások előre jelezhetőek, kezelhetőek és reverzibilisek. A kemoterápiához társult leggyakoribb AE-k a neutropénia, a hányás és a leukopénia. A terápia abbahagyásának aránya a kezeléssel összefüggő AE-k jelentkezése miatt 5,9% volt az afatinib kezelési karba és 39,8% a kemoterápiás kezelési karba került betegeknél.

A betegek által jelentett kimenetelt (PRO) másodlagos végpontokként értékelték a LUX-Lung 6 vizsgálatban. A jelentett kimenetelek alapján a PFS afatinib kezelés mellett észlelt javulása szignifikánsan jobb egészséggel összefüggő életminőséggel (QoL) és az életminőséget korlátozó, tüdőrákkal összefüggő tünetek szignifikánsan hosszabb ideig tartó kontrolljával járt együtt a kemoterápiához képest.

Az afatinibbel kezelt betegek az egészséggel összefüggő globális életminőségük (QoL), valamint a fizikai, társadalmi szerepekben betöltött és szociális funkcióik javulását tapasztalták a kemoterápiához képest (p<0.05).

Nemzetközi statisztikák

• A tüdőrák világviszonylatban a leggyakrabban előforduló rákféleség, s egyben a rákos halálozás legfőbb oka. Több ember hal meg tüdőrákban, mint vastagbél-, emlő- és prosztatarákban együttvéve.
• Évente 1,6 millió új tüdőrákos esetet regisztrálnak.
• Európában évente 391 000 új tüdődaganatos megbetegedést diagnosztizálnak, és 270 000 halálesetet tulajdonítanak a tüdőrák következményének.
• Habár a tüdőrák előfordulási gyakorisága magasabb a férfiaknál, mint a nőknél, az előrejelzések szerint 2015-re a tüdőrák megelőzi majd a mellrákot, azaz a női daganatos halálozás leggyakoribb oka lesz Európában.

Magyar adatok

• Magyarország világelső a tüdőrákos megbetegedések terén.
• Magyarországon évente 10.000 új tüdőrákos megbetegedés van, és minden évben 8.000 tüdőrákos beteg hal meg.

Tények a tüdőrákról

• A tüdőráknak eddig több mint 20 fajtáját sikerült leírni.
• A tüdőrák az agresszív tumorok közé tartozik, és gyakran kiújul a kezelés után.
• Az új megbetegedések 85 százaléka nem kissejtes tüdőrák (NSCLC).
• Az NSCLC leggyakoribb típusa a mirigyhámból kiinduló adenocarcioma. Ennek 20-30 százaléka hordoz EGFR mutációkat.

A tüdőrák és a dohányzás

• A tüdőrák a leginkább megelőzhető rákféleség – a dohányzás elkerülésével a tüdőrák javarészt elkerülhető.
• A tüdőrákos megbetegedések 90 százaléka a dohányzásnak tulajdonítható.
• Napi egy doboz cigaretta huszonkétszeresére növeli a tüdőrák kialakulásának kockázatát. A dohányzás számos további rosszindulatú daganat kialakulásához is hozzájárul.

Angiogenezis-gátlás és a sejtciklus-kináz gátlása

A Boehringer Ingelheim onkológiai kutatási központja Bécsben található. A kutatás jelenleg háromféle területen ható hatóanyagokra fókuszál: a jelátviteli utak gátlása, angiogenezis-gátlás, és a sejtciklus-kináz gátlása.

A nintedanib (BIBF 1120) egy kísérleti fázisban lévő, szájon át alkalmazott, hármas hatású angiokináz inhibitor, amely egyidejűleg három, az angiogenezisben szerepet játszó receptor tirozin kinázt gátol: vaszkuláris endoteliális növekedési factor (VEGF) receptor, fibroblaszt növekedési faktor (FGF) receptor és vérlemezke eredetű növekedési faktor (PDGF) receptor.

A nintedanib jelenleg is klinikai vizsgálat alatt áll számos különféle szolid tumor vonatkozásában, mint pl. előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), petefészekrák, májrák (májsejtes karcinóma), veserák (vesesejtes karcinóma) és colorectalis rák. Az előrehaladott NSCLC-ben és petefészekrákban végzett klinikai vizsgálatok a III. gyógyszerfejlesztési fázisban vannak. A nintedanibot vizsgálják III. fázisú klinikai vizsgálatok során az idiopátiás tüdőfibrózis (IPF) – egy folyamatosan romló és súlyos rokkantságot okozó tüdőbetegség – kezelésében.

A sejciklus-kináz-gátlás területén a Boehringer Ingelheim egy polo-szerű kináz 1 gátlót (Plk1) fejleszt, egy olyan fehérjét, amely részt vesz a sejtosztódás folyamataiban. A hatóanyag II. fázisú klinikai fejlesztés alatt áll az akut mieloid leukémia kezelésére.

Hivatkozások:

Wu, Y., MD. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung.  (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013.

Geater, S.L., MD.  LUX-Lung 6: Patient reported outcomes (PROs) from a randomized open-label, Phase III study in 1st-line advanced NSCLC patients (pts.) harbouring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. Poster (Abstract #8061) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 1, 2013.