Családi bradikardia

Furcsa gének

A béta-blokkolók vagy a kalciumcsatorna-gátlók – a szív ingerületképzésének központi helyén az f-csatornákra ható gátlószerek – képesek mérsékelni a szívfrekvenciát. Olasz kutatók kimutatták, hogy egyes esetekben miért marad el a hatásuk.
A szinuszcsomóban lévő f-csatornákat – amelyek a csomó miocitáinak diasztolés depolarizációját határozzák meg – a 15-ös kromoszómán lévő HCN4 gén kódolja. Egy olasz kutatócsoport a HCN4 gén egy olyan mutációját írta le, amely a hordozóknál tünetmentes familiáris bradikardiát okoz (NEJM 2006;354:151–7).
A vizsgálatsorozat kezdetén 52 bradikardiás embernél elemezték a HCN4 gén kódoló régióiban a mutációk jelenlétét. Ennek kapcsán sikerült egyiküknél azonosítani (akinek a pulzusszáma nem haladta meg a percenkénti 43-at) a 7-es exonban egy olyan mutációt, aminek az eredményeként a 672. számú aminosav kiesett. Ezután az illető hozzátartozóitól – összesen 27 embertől – kértek DNS-mintát. Kiderült, hogy a mutációt hordozó 15 rokon nyugalmi pulzusszáma lényegesen kisebb, mint a vad típust hordozó rokonoknál (52, illetve 73 percenként).
A HCN csatornák hat transzmembrán doménból álló fehérjék, melyeket a hiperpolarizáció és a cAMP egyidejűleg aktivál. A cAMP a belső gátló mechanizmus felfüggesztése mellett a csatornákat közvetlenül, azokhoz kötődve aktiválja.
Mivel a 672. aminosav a cAMP kötésért felelős alegység aktív centrumához közel helyezkedik el, feltehetően a mutáció a cAMP kötését befolyásolja és így lehet hatással a szívritmus-szabályozásra.
A cAMP koncentrációja gyógyszerrel befolyásolható. A béta-adrenerg stimuláció például növeli a cAMP-szintet, így elősegíti a depolarizációt és fokozza a szívfrekvenciát. A muszkarinerg hatás, például acetil-kolin adása ezzel szemben csökkenti mind a cAMPszintet, mind a pulzusszámot.