Az időablakon innen és túl

A stroke-ellátásban az intavénás thrombolysis jelentette a terápiás áttörést. A NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) vizsgálat szigorú időkritériumokat alkalmazott, a klinikai javulást három hónappal később heterogén populáción elemezte. A NINDS legfontosabb üzenete: minél hamarabb végezzük a lízist, annál jobb a kimenetel. Az adatok 2004-es ellenőrzése, valamint egy 2014-es metaanalízis igazolta, hogy az r-tPA (rekombináns szöveti plazminogénaktivátor) valóban javítja a kimenetelt, a beteg életkorától és a stroke súlyosságától függetlenül. Az időablak fontosságát jelzi, hogy míg a 3 órán belüli thrombolysis hatására a betegek 32–35%-a javul jelentősen, a 3–4,5 óra közöttit követően már csupán a betegek 16–17%-a. A szigorú kritériumok miatt világszerte csak a betegek 5–10%-át kezelik, még az Egyesült Államok átlaga is 10% alatt van. Az idős kor nem kizáró tényező, de a magas vércukorszint, a kóros vesefunkció, a kezelést megelőző, illetve a kezelés alatti nagyon magas vérnyomás, a korábbi vérlemezkegátló vagy antikoaguláns kezelés rontja a klinikai kimenetelt.

Logikusnak tűnt a lokális intraarteriális lízis bevezetése is, de ez a beavatkozás a mai napig „nem találja a helyét” a szélütés kezelésében. Az intraarteriális vizsgálatokat kisszámú és heterogén beteganyagon végezték, a mai napig nincs nemzetközileg elfogadott intraarteriális tPA-dózis, illetve az is kiderült, hogy a lokális thrombolysis vérzéses szövődménye 3-4-szer nagyobb, mint az intravénás lízisé. Az időablak viszonylag rövid, hat óra.

A mechanikus thrombectomia csak nagyér-elzáródás esetében végezhető (arteria cerebri media, interna, arteria basilaris, a stroke-ok 15–20%-a). 2014–15-ben öt vizsgálat igazolta a mechanikus thrombectomia hatékonyságát. A vizsgálatokat csupán néhány száz betegen végezték, de nagy figyelmet fordítottak a betegek kiválasztására, az időablakra, és a legtöbb vizsgálóhely ugyanazt az eszközt alkalmazta (Solitaire stent). A beavatkozás a stroke kialakulását követő 6-8 órán belül kezdhető meg, hátránya, hogy altatást és olyan szakembert igényel, akinek nagy tapasztalata van az endovascularis beavatkozásokban. Magyarországon 2015-ben mintegy 2200 vénás thrombolysist és körülbelül 200 mechanikus thrombectomiát végeztek.

Nyitott kérdések, megoldatlan problémák

Az intravénás tPA-val végrehajtott thrombolysis a betegek 32–38%-ában eredményez teljes vagy jelentős javulást, ami a placebocsoportban csupán 21%. A tPA-nál hatékonyabb vénás vérrögoldóra van szükség, amelyik jobban oldja a vérrögöt és kevesebb vérzéses szövődménnyel jár.

Az új orális antikoagulánsok (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, endoxaban) mellett a thrombolysis nem vagy csak speciális tesztek negativitása (azaz az antikoaguláns kezelés hatástalansága esetén) végezhető. (Egyes közlemények szerint az idarucizumab adása után a dabigatran hatása annyira lecsökken, hogy a thrombolysis megkísérelhető).

A natív CT-vizsgálat nem segít a határesetekben (4,5 órán túli, ébredési stb. stroke). Úgy tűnik, ha a perfúziós CT-vel mért ischaemiás mag térfogata 70 ml-nél kisebb, ha jelentős eltérés van a diffúziós és perfúziós MRI nagysága között, ha a diffúziós MRI pozitív, de ugyanott a FLAIR még negatív, valószínűleg 4,5–9 óra közt is megkísérelhető a dezobliteráció a siker reményében.

Kérdéses az angiográfia szerepe. A személyre szabott kezelés (intravénás, intraarteriális, mechanikus thrombectomia vagy bridging?) megválasztásához nemcsak a parenchyma állapotát (CT vagy még inkább MRI), hanem az erek állapotát is ismernünk kellene (van-e elzáródás?). A jelenlegi vezérfonalak csupán ajánlják, de nem teszik kötelezővé az angiográfiát. Az a furcsa helyzet állt elő, hogy sok helyen csak akkor végzik el, ha a beteg a vénás kezelésre nem javult, ami komoly időveszteséget jelent, mivel késik az intervenciós team értesítése. Véleményünk szerint a natív CT mellett CT- vagy MR-angiográfia is készüljön, hogy kiderüljön, szóba jöhet-e az endovascularis beavatkozás.

A jelenlegi ajánlások vénás kezdést javasolnak (ennek eredménytelensége esetén mechanikus thrombectomiát) abban az esetben is, ha nagyér-elzáródást diagnosztizálunk, de a magányos thrombectomiának is van létjogosultsága (pl. a beteget az új antikoagulánsok valamelyikével kezelik, vagy az INR-je nagyon kóros, vagy tPA-allergiája van).

Ischaemiás stroke-ban az iv. lízis alkalmazhatósága nem vagy csak részben tisztázott a következő esetekben:

·         olyan ischaemiás stroke, amelynek tüneteit aortadissectio okozta,

·         a tünetek majdnem teljesen megszűnnek vagy hullámzanak a kórházba érkezéskor,

·         carotisdissectio okozta stroke,

·         nem rupturált, kicsi intracranialis aneurysma,

·         agyi vénás malformatio,

·         jóindulatú agytumor,

·         ébredési stroke,

·         a CT-n klinikailag néma, korábbi lacunaris infarctus is van,

·         ha korábban TIA zajlott le.

Választ kell találnunk az alábbi kérdésekre is:

·         Mi a veszélye a szélütést utánzó betegségekben tévedésből elvégzett vénás lízisnek (posztepilepsziás hemiparesis, sclerosis multiplex, migrén, funkcionális bénulás stb.)?

·         Mekkora a vérzés veszélye, ha a beavatkozás előtt nem sikerült kontrollálni a vérnyomást, ha a vérlemezkeszám a kritikus érték körül ingadozik?

·         Melyek azok a még elfogadható, kisebb sebészi beavatkozások, amelyek ellenére is elvégezhető a vérrögoldó kezelés?

·         Melyik az az optimális módszer, amellyel ébredési stroke esetén kiválasztható az a beteg, akinél mégis elvégezhető a dezobliteráció?

·         Mi az endovascularis terápia szerepe az M2–M3 szakasz elzáródása, az arteria cerebri anterior, vertebralis vagy posterior, illetve arteria basilaris elzáródása esetén?

A magyarországi ellátás javítása

Ezen a téren a cél érdekében az alábbi javaslatokat tartjuk kiemelten fontosnak:

·         A stroke felismerését, kezelésének sürgős jellegét folyamatosan oktatni kell.

·         A betegutak legyenek egyértelműek! A domborzati viszonyoktól függően a felvételi terület átmérője legyen 50–90 km között!

·         A konzultációra elérhető szakorvos telefonszámát az ellátás minden szereplője ismerje, ne változzon! Szükség esetén videót is lehessen küldeni az OMSZ által vizsgált betegről!

·         A kardiorespiratorikusan stabil beteg a CT-be érkezzen – előzetes értesítés után –, és ott történjen a neurológiai vizsgálat, illetve a döntés a lízisről!

·         Készüljön minden beteg esetében CT-/MR-angiográfia, illetve ennek lehetetlensége esetén periorbitalis Doppler-, nyaki ultrahang-, illetve transcranialis Doppler-vizsgálat!

·         Minden radiológus és neurológus kolléga ismerje a korai ischaemiás jelek jelentőségét (sulcusok elsimulása, a basalis ganglion kihalványulása, az insularis szalag, a hiperdenz média jel stb.)!

·         A dezobliterációs kezelés során legyen jelen neurológus! Szigorúan tartsuk be a vérnyomásra vonatkozó ajánlásokat!

·         Az amerikai ajánlással ellentétben ne csak a vércukormérés legyen kötelező, hanem a vérlemezke, a vérkép, ionok vizsgálata is, illetve az INR, ha releváns!

·         Az ellátás szereplői biztosítsák, hogy minden olyan beteg a lehető leggyorsabban stroke-központba kerüljön, akinél a stroke kialakulása, illetve a dezobliterációs kezelés megkezdése között kevesebb mint 12 óra telne el!

·         A 12 órának az a magyarázata, hogy csupán a CTA- vagy MRA-vizsgálat alapján derül ki, hogy esetleg arteria basilaris occlusio van a tünetek hátterében, ebben az esetben az időablak 12 óra is lehet.

A vénás thrombolysis hatékony az akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett betegek egyharmadában. A szűk időablak, a szigorú kritériumok miatt (világszerte a betegek kevesebb mint 10%-a részesül vénás thrombolysisben) alternatív kezelések is megjelentek (intraarteriális, mechanikus thrombectomia, illetve ezek kombinálása). A mechanikus thrombectomia előtt vénás thrombolysissel kell kezdeni. A kezelések száma bővíthető (ébredési stroke, átmenetileg javuló betegek kezelése stb.) olyan képalkotó módszerekkel, amelyekkel a jelenleg még időablakon túli betegek is bevonhatók. Az elmúlt évtizedben hazánkban megtízszereződött a vénás lízis kezelések száma akut stroke-ban, és a személyre szabott kezelés terjed. A neurológiai státus, a parenchymát és az ereket vizualizáló módszerek, illetve az időablak alapján lehet eldönteni, melyik dezobliterációs módszert választjuk (vénás, artériás, mechanikus vagy ezek kombinációja).

A további fejlődést az segítené elő, ha régióspecifikusan, az OMSZ-szel együttműködve határoznák meg a betegutakat, az ellátás kritériumait, és az egész országban megvalósulna a többlépcsős ellátás.

A közlemény az NKFIH 109712 pályázat résztámogatásával készült.

Irodalom:

1. Consensus statement on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke – ESO-Karolinska Stroke Update 2014 in collaboration with ESMINT and ESNR. http://2014.strokeupdate.org/consensus-statement-mechanical-thrombectomy-acute-ischemic-stroke

2. Powers WJ, Derdeyn CP, Biller J, et al. 2015 American Heart Association/American Stroke Association focused update of the 2013 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke regarding endovascular treatment: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015;46:3020.

3. Touma L, Filion KB, Sterling LH, et al. Stent retrievers for the treatment of acute ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Neurol 2016;73:275.

4. Furlan AJ. Endovascular therapy for stroke – it's about time. N Engl J Med 2015;372:2347.