A sirtuin 1 mediálta metabolikus memória, és a metformin terápiás hatásai
A Diabetes Control and Complications Trial, és az utánkövetéses Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study eredményei azt mutatták, hogy a szoros glikémiás kontroll előnyei nem jelentkeznek azonnal a diabétesz szövődményeinek a progressziója szempontjából, csak hosszabb idejű utánkövetés során.
Ezt a jelenséget, amelynek a mechanizmusa továbbra sem világos, celluláris metabolikus memóriának nevezték el, mivel azt feltételezték, hogy a korábbi glikémiás környezet emléke megőrződik a vaszkuláris endothelsejtekben.
A szerzők vizsgálták a III. osztályú hiszton deacetiláz sirtuin 1 (SIRT1), valamint a metformin szerepét ebben a jelenségben. A SIRT1 egy multifunkciós fehérje, amely szerepet játszik a stresszre adott válaszban, valamint a sejtanyagcserében és öregedésben, mivel deacetilál egy sor szubsztrátot, köztük hisztonokat és transzkripciós faktorokat, befolyásolva ezáltal egyes gének expresszióját. Állatkísérletes modellben, retina kapilláris endothel sejtekben magas maradt a gyulladást jelző κB-nukleáris faktor gén (κB-NF), valamint a proapoptotikus Bax gén, hiperglikémia-indukálta szintje, a normoglikémiás állapot visszatérte után is, aminek szerepe van a diabétesz vaszkuláris szövődményeinek, köztük a diabéteszes retinopátiának a kialakulásában. A SIRT1, kismolekulájú RNS-mediált gátlásával a retina kapilláris endothel sejtek fokozott érzékenységet mutattak a hiperglikémia okozta stresszel szemben. Ezzel ellentétben, a SIRT1 fokozott expressziója, vagy aktiválása metforminnal gátolta a poli (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) aktivitását a májkináz B1/AMP (LKB1/AMP)-aktivált protein kináz upregulációja által, végső soron gátolva ezáltal a NF- κB és Bax expresszióját. A vizsgálatban a metformin szignifikánsan gátolta a SIRT1 expressziójának, valamint az LKB1 és AMPK aktivitásának a csökkenését, és csökkentette a ROS szintjének a növekedését. Emellett gátolta a NF- κB, Bax, valamint a PAR protein expresszióját a retinán. Továbbá kimutatták, hogy a hiperglikémia a PARP aktivációjához vezet, ami a maga során gátolja a SIRT1-et. Fontos, hogy ebben a vizsgálatban bebizonyosodott, a metformin elnyomja a hiperglikémiás stressz „emlékét” a diabéteszes retinában, amiben érintett lehet a SIRT1/LKB1/AMPK jelátviteli útvonal.
A vizsgálat molekuláris betekintést nyújt a magas vércukorszint által indukált celluláris metabolikus memória szabályozásába. In vivo, és in vitro modellek alkalmazásával igazolták a SIRT1 kulcsszerepét a gyulladás, és apoptozis kontrolljában, az LKB1/AMPK-dependens jelátviteli útvonalakon keresztül. A SIRT1 expressziója, és aktivitása fordított összefüggést mutatott a PARP-al, az apoptotikus, és gyulladásos jelátviteli útvonalak egyik szabályozó génjével. Ugyanakkor az is bizonyítást nyert, hogy a metformin gátolja a celluláris metabolikus memóriát a ROS/PARP jelátvitel gátlásával, valamint a SIRT1/LKB1/AMPK útvonal serkentésével. A vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a SIRT1 a celluláris metabolikus memória kezelésének a célpontja lehet, és a metformin alkalmazása ezen a területen a diabéteszben folytatott kutatások egy új irányvonalát képviselheti.
(Forrás: Zheng Z et al. Sirtuin 1–Mediated Cellular Metabolic Memory of High Glucose Via the LKB1/AMPK/ROS Pathway and Therapeutic Effects of Metformin Diabetes 2012;61:217–228)
