A pentraxinok biológiai hatásai

A pentraxinok a veleszületett immunválasz folyadékfázisú endogén modulátorai. A veleszületett immunrendszer a szervezet első védelmi mechanizmusa. Olyan exogén ágensekkel szemben aktívak, melyek jellegzetes molekuláris konfigurációkkal rendelkeznek. Ezeket összességében patogén-asszociált molekuláris mintázatoknak (PAMP, pathogen-associated molecular patterns) neveznek. Az immunrendszer a mintázatfelismerő molekulák (PRM, pattern recognition molecule) vagy patogénfelismerő receptorok (PRR, pathogen recognition receptor) révén ismeri fel  a PAMP-ot. A PRM-ek és/vagy PRR-ek sejtasszociált vagy folyadékfázisú molekulák lehetnek. A sejtasszociált molekulák közé tartoznak a toll-like receptorok, a scavenger receptorok és a nukleotidkötő oligomerizációs doménszerű receptorok, míg a folyadékfázisú molekulák közé soroljuk a fikolinokat, a kollektineket és a pentraxinokat. Az utóbbiak kulcsszerepet játszanak a humorális veleszületett immunválaszban és a következményes gyulladásos folyamatokban.

Biológiai hatásuk és jelentőségük a szív- és érrendszeri betegségekben

A pentraxinok képesek kötődni és kölcsönhatásba lépni a különféle biológiai folyamatokban részt vevő ligandokkal. Az autológ ligandok közé tartoznak a károsodott sejtmembránok, a módosult plazma proteinek, az apoptotikus sejtek, a foszfolipidek és a sejtmag-komponensek. Az extrinzik ligandok közé sorolhatók a mikroorganizmusok alkotórészei, például a glikánok és foszfolipidek. A pentraxinok kardiovaszkuláris betegségekben (CVD, cardiovascular disease) kifejtett hatása a komplementaktiváció, a veleszületett immunitás és a gyulladásos folyamat modulációjában bizonyított.

A pentraxinok (különösen a CRP [C-reaktív protein] és PTX3 [pentraxin-3]) keringő szintje összefügg a CVD (pl. atherosclerosis, thrombosis és akut myocardialis infarktus [AMI]) kockázatával. A magasabb CRP-szint prediktív az érrendszeri morbiditásra (pl. fatális és nem fatális kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események). Az eddig összegyűlt adatok azt erősítik meg, hogy a PTX3 a CVD-k új lehetséges prognosztikai markere lehet. A Cardiovascular Health Study összefüggést jelzett a PTX3-szintek és a coronaria-betegség (CAD, coronary artery disease) incidenciája, valamint a CAD-betegek bármely okra visszavezethető halálozása között. A fenti korrelációk függetlenek voltak a CRP-től és más klasszikus kockázati tényezőtől.

Ezen túl AMI kapcsán a PTX3 prognosztikai értéke jobbnak bizonyult az olyan egyéb paraméterekétől, mint például a CRP, kreatinin-kináz, troponin-T és NT-proBNP (N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide).

Annak ellenére, hogy a pentraxinokat széles körben alkalmazzák a betegségek biomarkereként, továbbra sem tisztázott, hogy oki szerepet játszanak-e az atherogenesisben, illetve annak klinikai következményeiben.

A pentraxinok kölcsönhatása a komplementrendszerrel

A pentraxinok (főként a CRP és a PTX3) interakcióba lépnek a komplement rendszerrel, mely fontos szerepet játszik a szervezet mikrobás fertőzések elleni védelmében, a gyulladásos reakciók szabályozásában és az elpusztult sejtek eltávolításában. A komplement rendszer aktivációja többféle biológiai választ eredményez, mint amilyen például a leukociták aktiválódása és kemotaxisa következményes gyulladásos válasszal, opszonizációval, valamint a patogén/immunkomplexek phagocytosisával és a célsejtek lysisével. A PTX3 különböző hatásokat fejt ki a komplementaktivációra azáltal, hogy mindhárom komplementutat modulálja.

A pentraxinok jelentősége atherosclerosisban

A pentraxinok jelenlétét kimutatták az előrehaladott atheroscleroticus plakkokban, ami a betegségben játszott aktív szerepükre utal. Magas CRP-koncentrációk esetén kifejezettebb a coronaria-erekben a plakk-képződés és nagyobb léziók vannak jelen. Ezek az adatok a CRP szerepére utalnak abban a folyamatban, melynek során a stabil coronaria-plakkokból instabil plakkok alakulnak ki. A fenti megfigyelésekkel összhangban egy vizsgálat coronaria-mintákban azt jelezte, hogy a CRP és PTX3 szintje magasabb az instabil, mint a stabil koszorúér-plakkokban. Más vizsgálatok szerint a CRP és PTX3 atheroscleroticus léziókon belüli megoszlása széles határok között változhat. A megfigyelések összességében azt tükrözik, hogy a CRP és a PTX3 eltérő biológiai szerepet tölt be atherosclerosisban és thromboticus szövődményekben.

A pentraxinok jelentősége ischaemiás szívbetegségben

A pentraxinok patogén szerepe ischaemiás szívbetegségben szintén nem egyértelmű. Kevés az adat a CRP közvetlen szerepére ischaemiás szívbetegségben. In vivo adatok szerint a CRP elősegíti a gyulladást és a kardiális fibrosist. A szerzők korábban kimutatták, hogy a kardiális ischaemiás lézió széli részein elhelyezkedő infiltrált macrophagok mCRP-t (azaz nem az öt alkotóelemből álló CRP-t, hanem csak ennek egy monomerjét) termelnek. Ezen túlmenően azt is meg kell jegyezni, hogy a mCRP-expresszió a reperfúzió idején éri el a csúcsát, majd az AMI után egy héten keresztül emelkedett szinten marad. Ez arra utal, hogy a mCRP szerepet játszhat a gyulladásos folyamat fennmaradásában és súlyosbodásában, mely valószínűleg hozzájárul a kardiális remodelinghez. Ezzel összefüggésben kimutatták, hogy a CRP kölcsönhatásba lép az extracelluláris mátrix alkotóelemeivel (többek között a fibronektinnel). A PTX3 jelenléte ugyanakkor ellentmondásos a cardiomyocitákban: egyes vizsgálatok ép myocardiumban is igazolták a PTX3 jelenlétét, míg mások csak károsodott szívizomban mutatták ki azt. Az infarktusos szívből történő kimutathatósága szerint a PTX3-nek patofiziológiai jelentősége van myocardialis károsodásban és regenerációban.

A pentraxinok jelentősége az angiogenesisban és restenosisban

Angiogenesis és vaszkuláris restenosis kapcsán is beszámoltak már a pentraxinok szerepéről. A feltételezések szerint a PTX3 képes gátolni az új vérerek képződését, a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációjában és migrációjában, az intima megvastagodásában és a restenosisban.

Ezzel szemben úgy tűnik, hogy a mCRP proangiogén hatást fejt ki, mivel azt találták, hogy előrehaladott atherosclerosisban szintje nagyobb az új mikroerek körül. Megfigyelték, hogy a mCRP in vivo és in vitro körülmények között is képes serkenteni az angiogenesist.

A pentraxinok jelentősége thrombosisban

A CRP konformációjától függően eltérő hatást gyakorol a thrombus-képződésre. Míg a natív vagy pentametrikus CRP (pCRP) nem befolyásolja a thrombus-képződést, a monomer mCRP szignifikánsan fokozza a thrombociták aktivációját és adhézióját, valamint a thrombus növekedését artériás áramlás körülményei között. Ezen túlmenően azt is kimutatták, hogy a keringésben lévő pCRP mCRP-vé disszociálódhat az aktivált thrombociták felszínén. Más részről, a pCRP mCRP-vé konvertálódhat statikus körülmények között.

Összefoglalás

A pentraxinok a veleszületett immunitásban alapvető szerepet játszó folyadékfázisú komponensek, melyek prototípusa a CRP és a PTX3. AMI és atherosclerosis kapcsán mindkét molekula szintje megemelkedik, ami arra utal, hogy a CVD biomarkereként lehetnek használhatók. Bár az ezzel kapcsolatos adatok némiképp ellentmondásosak, meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy a CRP hozzájárul az atherosclerosis progressziójához. Nem minden pentraxin hatása azonos az angiogenesisre és thrombus-képződésre. A gyógyszeres kezelés pentraxinokra gyakorolt hatása további kutatásokat igényel. Ezzel összefüggésben egy közelmúltbeli vizsgálat érdekes megállapítása volt, hogy az atorvastatin képes csökkenteni a PTX3 expresszióját vaszkuláris sejtekben.

(Forrás: Vilahur G, Badimon L. Biological actions of pentraxins. Vasc Pharmacol. 2015. doi.org/10.1016/j.vph.2015.05.001)