A komplex betegségek genetikája
Tíz éve jelentette be Craig Venter és Francis Collins, hogy befejeződött az emberi DNS nukleotidsorrendjének megfejtése. Akkor a tudósközösség úgy vélte, hogy ennek eredményeként hamarosan olcsó genomikai diagnosztikai eszközökkel, a gyógyszerfejlesztésben új molekuláris célpontokkal, oki terápiás módszerekkel rendelkezünk majd a betegségek megelőzésére és gyógyítására. Egyáltalán nem így történt. Ma sokkal kevésbé értjük az öröklődés genetikai hátterét, mint akkoriban hittük.
„Úgy vélem, egy kissé naivak voltunk. Azt hittük, hogy ha meghatározzuk a gének helyét a DNS-ben, feltárjuk a kódoló régiókat és azok variációit, akkor mindent érteni fogunk. Aztán a valóság fejbevágott minket.” – mondja Teri Manolio, az egyik legnevesebb populáció-genomikus a Wirednek adott interjújában.
„Még azokban a ritka esetekben is, amikor tudjuk, hogy egy adott génvariáns működik közre egy adott betegség kialakításában, általában fogalmunk sincs arról, hogy a variáns hogyan módosítja a gén funkcióját, és a megváltozott funkció hogyan vezet a betegség kialakulásához. Mivel képtelenek vagyunk megmagyarázni az öröklődés nagy részét, a manapság egyre divatosabb genotipizálási szolgáltatások is haszontalanok: nem lehet a segítségükkel az egyén betegségkialakulási kockázatát megbecsülni. A genetikán kívül sok egyéb tényező növeli egy-egy betegség kialakulásának rizikóját, és ezek a tényezők napjainkban ismertebbek és több magyarázattal szolgálnak. A genomika egyelőre csak mint kutatási eszköz használható.” – folytatja a genomikus, aki „A komplex betegségek hiányzó örökletességének meglelése” címmel közölt tanulmányt tavaly októberben a Nature-ben.
Ebben azt írja: tudjuk, hogy bizonyos betegségek kialakulásában szerepet játszik a genetika, mivel családi halmozódást mutatnak és a populációs vizsgálatok is ezt bizonyítják; egyes kórok esetén a családtagok kockázata két-háromszoros, sőt az is előfordul, hogy harmincszoros, azonban a genomikai vizsgálatokkal maximum 50 százalékos kockázatnövekedés okáról tudunk számot adni (a makuladegeneráció esetében). A legtöbb komplex betegségnél a statisztikailag kimutatott örökletesség mindössze 5 százalékának ismerjük a konkrét genetikai hátterét, ahogy az egyéb öröklődő jellegzetességeknél, például a testmagasságnál is ez a helyzet.
Francis Collins, a korábbi Human Genom Projekt vezetője is elmondja (Personal genomes: The case of the missing heritability, Nature, 2008. november): „Ha a gyakori és a ritka variánsok szerepét egyaránt figyelembe vesszük, akkor sem tudjuk megmagyarázni a statisztikailag talált öröklődés nagy részét. A gyakori, komplex betegségek genetikájában ma a sötét anyag rejtélye a legnagyobb kérdés.”
Ami nem science fiction
A lehetséges helyek, ahol a genomika sötét anyaga rejtőzik, a DNS és a környezet interakciójának vizsgálatával tárhatók majd fel – írja Manolio. Jelenleg csak tippelni lehet; elképzelhető, hogy a rejtély egy kis százalékáért a génduplikációk, illetve -hiányok (copy number variáció/CNV – bármely két ember genomja között több mint ezer CNV-nyi különbség van) a felelősek, más részéért a gének szabályozása vagy epigenetikai tényezők.
Abban is bizakodnak a tudósok, hogy ha a génszekvenálás olcsóbb lesz (ma 20 ezer dollár a teljes genomra vonatkozólag), tömegesen végezhetjük, és a betegséget okozó ritka génvariációk nyomára bukkanhatunk – ehhez többezer ember mind a 20 000 génjét szekvenálni kell. Jelenlegi lehetőségeinkre példa Ira Surolia és munkatársai vizsgálata, akik 1500 ember egyetlen génjét (sziálsav-acetilészteráz) szekvenálták, és bebizonyították annak ritka és polimorfikus variánsainak szerepét a gyakori autoimmun betegségekre való fogékonyság kialakításában (Nature, 2010. június). Egy másik példa a 2008-ban indult „1000 genom projekt”, amely ezer ember fehérjekódoló szekvenciáit akarja leírni – ami a teljes genomnak mindössze 1 százaléka.
A kandidáns gének megtalálásában segít a genomika elmúlt öt évének aranystandardja, a teljesgenom-asszociációs vizsgálat (genome-wide association study, GWAS): többezer ember – egészséges és beteg – genomjának szkennelésével, az egy betűnyi változatok (single nucleotide polymorphism, SNP) feltárásával felfedezhetők az egy-egy betegség vagy öröklődő jellegzetesség kialakításában közreműködő, egyenként roppant kicsi hatású (penetranciájú) gyakori genetikai variánsok.
Téves diagnózis?
Ugyanebben a Nature-cikkben vallja be Leonid Kruglyak, az integratív genomika egyik legelismertebb szakértője: „Megszégyenítő érzés, mennyivel bonyolultabb a betegségek genetikája, mint gondoltuk. Elképzelhető, hogy valami egészen alapvető dologgal nem vagyunk tisztában. Mivel a gének szorosan együttműködnek egymással, valószínű, hogy egy-egy öröklődési tényező szerepe nem tárható fel anélkül, hogy ismernénk a többi hatását. A gének és a szabályozó szekvenciák hálózatait és interakcióikat kell vizsgálni. A rendszerbiológia legkomplexebb modelljére van szükségünk. Lehet, hogy a mindennapos betegségek egyáltalán nem mindennapiak, csak az orvostudomány gyűjti egybe a valójában különböző betegségek tüneteit. Ha ritka genetikai variánsok ezrei működnek közre egy-egy betegség létrejöttében és a genetikai háttér radikálisan különbözik az emberek hasonlónak tűnő betegségei esetén, akkor valójában különböző betegségekről kellene beszélni.”
Komplex hálózati modell
A komplex, gyakran előforduló betegségek (pl. depresszió, bipoláris zavar, autizmus, szkizofrénia, Alzheimer-kór, illetve érelmeszesedés, asztma, diabétesz, rák) létrejöttének mechanikus magyarázata helyett a rendszerbiológiai megközelítést kell alkalmazni, ami a gén- és fehérjehálózatok dinamikus működését, a genetikai, környezeti és életmódbeli rizikótényezők egyedi kombinációját vizsgálja, az egymásba fonódó reakcióutakat igyekszik feltárni – írják Alan Aderem és munkatársai az EMBO Molecular Medicine című folyóirat márciusi számában. Vagyis a születőfélben lévő rendszerbiológia a több szintről származó adatok – genomika, transzkriptomika, proteomika, metabolomika stb. – elemzését és komplex hálózati modellbe való integrálását végzi. Az interakciós háló elemzése feltárja azokat a szabályozó molekulákat, amelyeknek központi szerepük van a betegség kialakulása során – még akkor is, ha ezek expressziója esetleg nem változik meg, „pusztán” a velük kölcsönhatásban lévő egyéb fehérjék kifejeződése módosul.
A betegség előrehaladása során változik a szervezet, a szervek, a sejtek és a sejtkompartmentek molekula-összetétele és a molekulák között zajló interakciók is folyamatosan módosulnak – a rendszerbiológia fő kihívása egy olyan hálózati modell létrehozása, amely jól reprezentálja ezt a betegségfolyamatot (a hálózat csomópontjai a különböző molekulák – nukleinsavak, proteinek, metabolitok –, élei pedig az e molekulák között zajló interakciók). A hálózat különböző állapotai a betegség előrehaladását írják le.
A rendszerbiológia egyik ígérete, hogy az elkövetkező évtizedekben olyan diagnosztikai eszközt ad a kezünkbe, amellyel már a korai elváltozást ki tudjuk mutatni, sőt olyan genetikai teszteket, amelyekkel a fogékonyság megállapítható, illetve olyan személyre szabott preventív és terápiás módszereket, amelyekkel a megállapított rizikó csökkenthető, elkerülhető, a hibásan működő hálózatok áthangolódása visszafordítható. Másrészt a jövőben a remények szerint genetikai tesztek révén fogjuk elkülöníteni azokat, akik egy-egy gyógyszerre nem mutatnak pozitív választ, vagy akik különösen érzékenyek egy-egy mellékhatásra.
Génhálózatok, betegséghálózatok
Az elmúlt években több gyakori, kis penetranciájú gént fedeztek fel, amelyek fokozzák egy-egy betegség rizikóját, és egy-két ritka, nagy penetranciájú gént is. Megismerhettünk néhány genetikai polimorfizmust, amelyek valószínűleg felelősek a különböző gyógyszerek esetében megfigyelt eltérő terápiás válaszért vagy a táplálékösszetevők különböző egyénekben kifejtett más-más hatásáért.
Mint Jeffrey Ross írja az Annals of the New York Academy of Sciences egy régebbi számában, nagyon fontos eredmény, hogy bebizonyosodott: a különbözőnek tartott komplex betegségek hátterében közös molekuláris útvonalak találhatók. Így a két leggyakoribb kórkép, az érelmeszesedés és a rák, valamint a diabétesz, az elhízás, a depresszió és az Alzheimer-kór hátterében egyaránt megtalálhatók a sejtproliferációt és az immunrendszert szabályozó útvonalak hibái, a nukleáris transzkripciós faktorok, a növekedésifaktor-receptorok, a sejtadhéziós molekulák, az angiogenezis-modulátorok és a trombolízis proteázainak eltérő expressziója.
