A gyermekgyógyászati vizsgálatok gyakorlati problémái

A rendezvénysorozat áprilisi előadásnapját az EU-direktíva változásait bemutatva dr. Pozsgay Csillának, a GYEMSZI – OGYI orvostudományi főigazgató helyettesének az értékelése nyitotta. 

Agresszív határidők 

A még jelenleg hatályos 20/2001-es farmakovigilanciával kapcsolatos EU-direktíva módosítására azért van szükség, mondta el dr. Pozsgay Csilla, mert kiderült: az EU-ban évente 200.000 haláleset történik gyógyszermellékhatás miatt, minden ötödik kórházi elhalálozás is gyógyszermellékhatás miatt következik be, valamint minden ötödik kórházba kerülés oka gyógyszermellékhatás (az adatok az Európai Bizottság által 2003-ban megrendelt, 2008-ra elkészült tanulmányból származnak). A változás a gyógyszergyártók érdeke is, hiszen az elmúlt években jelentősen csökkent a klinikai vizsgálatok száma: míg 2001-ben 8000 volt, 2010-ben már csak 4700 klinikai vizsgálatot végeztek az EU-ban.

Az új direktíva tervezete véleményezési fázisban van, az elfogadását az év második felére tervezik. A főigazgató helyettes hozzátette: a tervezetben jelenleg a gyógyszervizsgálati elbírálási, engedélyezési folyamatban nagyon rövid a hatóság számára rendelkezésre álló idő. Új elemként jelenik meg, hogy ha 35 nap alatt nem készül el a válasz, az elfogadásnak minősül, azaz egyelőre a gyógyszergyártók érdekei érvényesülnek az uniós törvényhozásban.

Egy másik, de már pozitív változás, hangzott el a konferencián, hogy a közeljövőben minden valószínűség szerint meg fog növekedni az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatok (PASS, Post-authorisation Safety Study) és az engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatok (PAES, Post-authorisation Efficacy Study) száma. Az EMA gyógyszerbiztonságossággal kapcsolatos törekvéseiről, a PASS és a PAES vizsgálatokról érdemes az ENCePP (European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance) honlapján tájékozódni.

A Gyermekgyógyászati Vizsgálati Tervekkel (PIP, Paediatric Investigation Plan) kapcsolatos nehézségekről dr. Gyurasics Ágnes, a GYEMSZI - OGYI Európai Uniós Kapcsolatok Főosztályának vezetője beszélt.

2007 óta az új gyógyszerek törzskönyvezési folyamatának kötelezően része a PIP – a tervet a fázis1-es vizsgálat végén kell beadni –, amit akkor is be kell nyújtani, ha a cég gyermekgyógyászati indikációt is szeretne a szeréhez, vagy ha egy már törzskönyvezett készítménynek új indikációt szeretne, illetve ha azt új gyógyszerformában akarja alkalmazni. Ha a PIP kivitelezése megfelelő, a szabadalmi védettséget 6 hónappal meghosszabbítják.

Az EMA 2007-ben létrehozott, gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokat koordináló bizottságának, a PDCO-nak betegszervezetek is tagjai 2 képviselővel, és mint dr. Gyurasics Ágnes kifejtette, a transzparencia nagyon fontos a bizottság számára, ezért minden kapcsolódó információ elolvasható a honlapjukon.

A PIP-ben a vizsgálat során a gyermekeknél alkalmazandó fájdalom- és stresszcsökkentő eljárásokat külön meg kell nevezni, és törekedni kell arra, hogy minél kevesebb adatot kelljen közvetlenül a gyermekek vizsgálatából beszerezni, vizsgálni kell pl., hogy létezik-e az adott kórképben és életkorban juvenilis állatmodell. A fejlesztés ezen a területen döbbenetes, mondta a főosztályvezető, így ma már lehetséges pl. 2 napos egereken viselkedésfarmakológiai vizsgálatokat végezni, ami segíthet az újszülöttkori görcsös állapotok kutatásában, ami egyébként jelenleg még igencsak megoldatlan, olyannyira, hogy a diagnózis sem egyértelmű. Ebben a folyamatban fontos az átváltások modellezése, a szoftverek fejlesztése, annak kutatása, hogy hogyan lehet pl. nagyobb gyerekről kisebb gyerekre átszámítani a dózist, vagy egyik gyógyszerformából a másikba átváltani. Azonban mindezekkel együtt is roppant nehéz a gyermekgyógyászati vizsgálatok eredményes kivitelezése, hiszen egy-egy vizsgálat közben is sokat változik egy-egy gyermek, pl. elkezdődik egy prepubertás korú gyermeken a vizsgálat, aki serdülővé válik, mire az befejeződik, és módosul sok fiziológiai paramétere, a neuroendokrin és pszichoszexuális változásokon túl megváltozik pl. a vér–agy-gát átjárhatósága is. 

A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok gyakorlati problémái 

Dr. Skorán Ottó, a Svábhegyi Gyógyintézet ügyvezető igazgatója az európai és regionális trendekről, a lehetséges jövőképről és a gyakorlati problémákról beszélt.

Mint elmondta, az elmúlt öt év alatt Európában 26 ezer klinikai vizsgálat történt, és ezek mindössze 9 százaléka volt gyermekgyógyászati vizsgálat, holott a populáció 25 százaléka gyerek. Hozzátette: ebből is következik, hogy jelenleg a gyermekgyógyászatban a szerek 45 százalékát off-label használjuk, sőt a perinatális intenzív centrumokban ez az arány 90 százalék. Holott a gyermek nem kis felnőtt, a különböző szervrendszerek érése különböző ütemű, újszülötteknél a folyadékterek nagyon gyorsan alakulnak át, és koraszülötteknél még nagyobb az érzékenység.

A klinikai vizsgálatok során a formuláció az egyik legnehezebb feladat, ennek kapcsán sokszor egészségre ártalmas anyagokat kell használni, így az oldáshoz propilénglikolt, a tartósításhoz parabéneket.

A legnagyobb probléma mégis az, hangsúlyozta a gyermekgyógyász, hogy amikor a cégek beadják a PIP-et, még a közelében sincsenek a kivitelezésnek. Átlagosan három év telik el a PIP elfogadása és a vizsgálat megvalósítása között, amikor is sokukról kiderül, hogy a gyakorlatban megvalósíthatatlanok, így akár ötször is át kell írni őket. A rossz vizsgálattervezésnek többek között az is az oka, hogy a szakemberek zömmel felnőtt vizsgálatokból jönnek, és azt hiszik, hogy a gyermek kis felnőtt. A megoldás egyik kulcsa az lenne, ha a gyakorló gyermekgyógyászokat már korán bevonnák a folyamatba.

A Svábhegyi Gyógyintézetben folytatott klinikai vizsgálatokból többek között az a tapasztalat is leszűrhető, hogy másképp kell szervezni a betegviziteket: nem szabad a gyermeket az iskolából, a szülőt a munkahelyről kivonni, ezért a Svábhegyen bevezették a szombati, délutáni, esti viziteket, ami jelentősen növelte a betegbevonási számot.

Skorán Ottó hozzátette: a farmakokinetikai vizsgálatok legkényesebb pontját a vérvételek jelentik. A jó centrumok atraumatikus módszert vezetnek be: a vérvétel csak érzéstelenítés után következhet.

Az ügyvezető igazgató abszurd nehézségekről is beszámolt: volt olyan vizsgálatuk, amelyben a protokoll a 2-6 éves korosztálynál terhességi tesztet írt elő, vagy az is előfordult, hogy 5 ml-es vérmintavételhez 10 ml-es vákumcsöveket kaptak. 

Miért nincs elég gyerekvizsgálat? 

Ez piaci törvényszerűség, szögezte le a gyermekgyógyász, a 2006-ban megjelent, és 2007-től hatályos EU-direktíva nem volt elég ahhoz, hogy ezt a törvényszerűséget fellazítsa.

A gyógyszercégek a teljes k+f költség 20 százalékát költik a gyerekvizsgálatokra, ha egyáltalán csinálnak ilyet, és nem bízhatnak abban, hogy befektetésük megtérül.

Jelenleg 250 gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat van az EUDRA adatbázisában,

Magyarországon 50 beadott protokoll az OGYI előtt, de kevés a jól képzett szakember.

2009-ben az infektológia, allergológia, asztma területén folyt a legtöbb vizsgálat, ma egyre több a vakcina-, a gasztroenterológiai és az onkológiai vizsgálat.

Azokban az országokban, ahol jól működik a gyermekgyógyszer-vizsgálat, nemzeti hálózat jött létre, ez több, gyorsabb, jobb minőségű vizsgálatot tesz lehetővé. Ilyen hálózat működik pl. Nagy-Britanniában (MCRN) és Finnországban (FINPEDMED), míg Magyarországon egy regionális hálózaton kívül egyedül a gyermekonkológiai hálózat működik. Skorán Ottó reményei szerint azonban még az idén létrejön az MCRN mintájára a magyar nemzeti hálózat.

Jelenleg ott tartanak a gyermekgyógyászati vizsgálatok, ahol 1996 tájékán a felnőtt vizsgálatok tartottak, zárta előadását a Svábhegyi Gyógyintézet ügyvezető igazgatója. Átalakulóban van a szemlélet: már nem azon törjük a fejünket, hogyan védjük meg a gyermekeinket a gyógyszervizsgálatoktól, hanem azon, hogyan védjük meg a gyermekeinket a gyógyszervizsgálatok által. 

Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálói hálózatok – a klinikai vizsgálatok egyik jövőbeli útja? 

Dr. Simkó Róbert, a Futurenest Klinikai Kutató Kft. orvosigazgatója tovább boncolta azt a kérdést, hogy milyen okok vezetnek ahhoz, hogy a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok akár 50 százaléka is sikertelen lehet (tavaly Magyarországon 104 gyermekklinikai vizsgálat folyt, Németországban 178, Csehországban 54).

Mint elmondta, a ritka gyermekbetegségekben, pl. cisztás fibrózisban nehéz a kellő betegszám elérése (ráadásul Európa szerte csökken a gyerekszám), gyerekkorban nehéz a vizsgálati végpontok definíciója (pl. hogyan mérjük, milyen gyakran ismételve egy antibiotikum esetleges porctoxicitását), problémásak a farmakokinetikai és farmakodinámiás mérések, nehéz a hatékony dózis megtalálása.

Az EU 2010 óta összefogja a szakembereket: az Enpr-EMA, azaz a European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency hálózatot hozott létre, amelynek 18 tagja van, és Kelet-Közép-Európából egyedül a Simkó Róbert által vezetett magyar hálózat vár felvételre.

A jövő tehát a gyermekhálózatok létrehozása és bekapcsolásuk az európai vérkeringésbe, hiszen Magyarországon, ahol 1500 gyermekháziorvos és unikális oltási rendszer van, lehetne pl. ilyen hálózatot létrehozni és vakcina-vizsgálatokat végezni.

Van már jó példa is: az ország középső és keleti felében 23 házigyermekorvos Futurenest Klinikai Kutató Kft. néven hozott létre hálózatot, amely eddig 9 klinikai vizsgálatban vett részt.