Vannak új célpontok a kissejtes tüdőrák kezelésében?

Az összes tüdőrák 12–15 százaléka kissejtes típusú, Magyarországon évi 1000–1200 új beteget diagnosztizálunk. Az elmúlt 10 évben a nők és az idős betegek aránya növekedett a kissejtes karcinómás betegek körében; a US National Cancer Data Base szerint a 70 év feletti mikrocelluláris karcinómás betegek hányada 1985 és 2000 között 33 százalékról 45 százalékra emelkedett. Az idős életkorral együtt járó gyakoribb társbetegségek befolyásolják a kemoterápia megválasztását.

A terápia megtervezésekor alapvető különbséget kell tenni a csak mellkasra lokalizálódó (potenciálisan mellkasi sugárkezelésre technikailag alkalmas) „limited disease” (körülírt betegség) és az ennél kiterjedtebb kórállapot között. A kezelés megtervezésekor a mindennapi gyakorlatban el kell különíteni a „limited” és „extended” kiterjedésű betegséget. A mikrocelluláris karcinóma a tüdődaganatok közül a leginkább kemoterápia- és sugárérzékeny daganatféleség.

Kemo-radioterápia

A „limited” stádiumú betegek túlélését befolyásolja a kemoterápia és a mellkasi sugárkezelés összehangolása. A vizsgálatok szerint a konvencionalis sugárterápiához képest javítja az 5 éves túlélést, ha a kemoterápia mellé naponta kétszer mellkasi sugárkezelést is adnak (16 vs. 26 százalék). A súlyos oesophagitisszel viszont gyakrabban találkozunk a napi kétszeri sugárterápia esetén. A másik fontos tisztázandó kérdés az volt az elmúlt 10 évben, hogy milyen legyen a „limited” stádiumban a kemoterápia és a mellkasi irradiáció időzítése. Kilenc klinikai vizsgálat alapján a korai (a kemoterápia megkezdése után 9 héten belül kezdődő) konkurráló mellkasi sugárkezelés a késői vagy szekvenciális mellkasi besugárzáshoz képest a 2 éves túlélést 5 százalékkal javította.

Az agyi metasztázis gyakori a mikrocelluláris karcinómás betegeknél, a diagnózis idején 10–14 százalékukban találunk agyi áttétet. A kemoterápia mellett komplett remisszióba került „limited” mikrocelluláris karcinómás betegeknél 3 év alatt az agyi áttét előfordulása 50–60 százalék. Egy 7 klinikai vizsgálatot átfogó metaanalízis szerint a profilaktikus teljes agyi besugárzás (PCI) közel 50 százalékkal csökkentette az agyi áttétek előfordulását, és egyben túlélési előnyt is jelentett a betegek számára. Az ESMO (European Society for Medical Oncology) az elsővonalbeli kemoterápia után minél hamarabb javasolja a PCI-t a „limited” és a jelentős terápiás választ adó „extended” stádiumú betegeknél.

Az ESMO 2008-ban elsővonalbeli kezelésnek a platina etoposid (PE) kombinációt javasolta 4–6 ciklusban; erre a kombinációra a „limited” kiterjedésű betegek 80–90 százaléka ad klinikai választ, és a kiterjedt elváltozások 60–80 százaléka jól reagál rá. Első vonalban alternatív lehetőség a cyclophosphamide, epirubicin, vincristin (CEV) kombináció. Egy 4000 és 7000 beteget átfogó európai vizsgálat a platina tartalmú kombinációk esetén nagyobb arányú terápiás választ igazolt, illetve a PE kombináció túlélési előnyét bizonyította az etoposidot nem tartalmazó kemoterápiákhoz képest. Az epidemiológiai adatok alapján megállapítható, hogy több idős, renális és kardiális komorbiditással rendelkező beteget kell kezelnünk. A cisplatin kezeléshez szükséges hyperhidráció számos problémát okozhat, ezért vizsgálat indult a kevésbé toxikus carboplatina kombinációval, amely hatékonyabb volt, mint a PE és toxicitási profilja is kedvezőbb volt.

A PE kombinációhoz adott 3–4. szer (paclitaxel, ifosfamide) nagyobb arányú terápiás választ eredményez, azonban jelentős toxicitások árán, ezért 3–4. szert nem érdemes alkalmazni.

A jó terápiás válaszok ellenére a relapszus gyakori, és a másodvonalbeli kezelések terápiás válasza szerényebb. Próbálkoztak a dózisintezitás növelésével, illetve a reszponder betegeknél (hasonlóan az NSCLC-hez [nem kissejtes tüdőrák]) fenntartó kemoterápiás kezelés folytatásával. A kockázat/haszon elemzéshez, a fenntartó kezelés szerepének eldöntéséhez a kissejtes tüdőrák esetén további vizsgálatok szükségesek.

Másodvonalbeli kezelés

Jelenleg az első vonalbeli PE kombinációt követően a CEV kombináció vagy a topotecan monoterápia van törzskönyvezve. A CEV kombináció másodvonalban ugyanolyan túlélést  eredményezett, mint a topotecan iv. és per os kezelés, de az utóbbi jobb életminőséget biztosított.

Az amrubicin (kevésbé kardiotoxikus antracyclin) és topotecan összehasonlító vizsgálat eredményeit hamarosan közlik.

Target terápia

Számtalan target terápiával próbálkoztak a mikrocellularis karcinómák esetén is.

Az epidermális növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) antagonisták (erlotinib, gefitinib), a multikináz inhibitor sorafenib és a vaszkuláris endotél növekedési faktor (vascular endothel growth factor, VEGF) gátló bevacizumab a PE kemoterápiához hozzáadva kétséges hatásúnak bizonyult első vonalban.

A vandetanib, amely orális VEGF receptor 2 gátló és EGFR gátló hatású szer, komplett vagy részleges terápiás választ adó betegek fenntartó kezelésében hatástalannak bizonyult a placebóval összehasonlítva.

A mátrix metalloproteinázok (MMP) emelkedett szintje kissejtes tüdőrákos betegeknél rosszabb prognózist jelent. Két MMP gátlót is kipróbáltak, de egyik sem javította a túlélést, és az életminőségre hátrányos hatásúak voltak.

Imatinibbel bíztató in vitro vizsgálatok után több fázis 2 vizsgálat indult, de klinikai előnyt nem sikerült kimutatni.

A CD 56 a kissejtes tüdőrákos sejtek leggyakoribb sejtfelszíni fehérjéje. A citotoxikus szerekhez adott CD 56 elleni antitest hatása jelenleg fázis 2 vizsgálatok tárgya.

Összefoglalás

Az elmúlt 10 évben a kemoterápia és a sugárkezelési modalitások kombinálása 5 százalékról 15 százalékra emelte a „limited” mikrocelluláris karcinómás betegek 5 éves túlélését. Az igazi célpontot még nem sikerült megtalálni a mikrocelluláris karcinómáknál, így a target terápiák a mindennapi gyakorlatba még nem épültek be.