Uralható mellékhatás az anémia a krónikus C hepatitiszes betegek hármas kombinációs kezelésében

Krónikus C hepatitisz fertőzés világszerte az egyik vezető oka a morbiditásnak  és mortalitásnak. A  C hepatitiszhez társuló cirrózis pedig az egyik leggyakoribb javallat transzplantációra. A hepatocelluláris  karcinóma  számának  növekedése hátterében is a hepatitisz C vírus áll.

A kezelés specifikus immunomodulátor terápiákkal történik, melyek stimulálják az immunrendszert és gátolják a hepatitisz C vírus replikációját. Standard kezelés (SOC) esetén pegilált interferon (PEG-IFN) és ribavirin (RBV) adásával a teljes tartós válasz (SVR) – véglegesen vírusnegatívvá válók – aránya 40–50%, 1-es genotípusú C vírus fertőzés esetén. Hármas kombinációs kezelés során azonban direkt, közvetlenül a vírus újra kialakulása ellen ható, vírusellenes szerekkel – úgynevezett proteáz-inhibitorokkal (pl. boceprevir, telaprevir) – a gyógyulás aránya jelentősen javul. Akár a betegek 70–80%-a is tartósan vírusnegatív lehet!

A kezelések során azonban számos mellékhatás léphet fel, mely menedzselése alapvetően meghatározza a kezelés sikerét. A vérszegénység, azaz anémia, egy gyakori mellékhatás peginterferon és ribavirin (PR) terápia  során, de proteáz-inhibitorok hozzáadásával az előfordulás gyakorisága megnő. Lehetőség van a  ribavirin (RBV) dózisának csökkentésére (DR) vagy eritropoetin (EPO) adására, mielőtt oly mértékűvé válna az anémia, hogy transzfúzióra, azaz vérátömlesztésre szorul a beteg.

Ezt bizonyította a  SPRINT-2[i] vizsgálat is: ha a betegek PEG-IFN-alfa-2b/RBV (SOC) kaptak, akkor a betegek 29%-ban, ha boceprevirrel egészítették ki a kezelést, úgy 49%-ban jelentkezett anémia. PEG-IFN-alfa-2b/RBV csoportban 13%-ban, míg  a BOC csoportban 21%-ban szorultak a ribavirin dózis csökkentésére (DR). Az ADVANCE[ii] vizsgálatban is hasonló arányt tapasztaltak: SOC kezelés mellett  a betegek 19%-ánál jelentkezett anémia, míg a telaprevirrel kiegészített karban ez az arány 37–39%-ra nőtt.

De vajon az anémiássá váló betegeknél milyen kezelési stratégiát alkalmazzunk, hogy minél nagyobb arányban legyenek tartósan vírusnegatívak (SVR)? – erre keresték a választ dr. Poodard és szerzőtársai is egy nagy nemzetközi multicentrikus vizsgálat keretében. Eredményeiket 2012 áprilisában, a Barcelonában megrendezett Nemzetközi Kongresszuson (EASL) prezentálták.

A vizsgálat célkitűzései

1. Az EPO kezelés és ribavirin dózisredukció hatását és hatékonyságát összehasonlítani az anémia kezelése során BOC+PEG-IFN/RBV alkalmazásakor.
2. A két kezelési stratégiának a biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgálni.
3. Többváltozós statisztikai analízis segítségével keresni a tartós virológiai válasz (SVR) prediktorát.

Módszer

A kezelés során a legnehezebben kezelhető, 1 genotípusú, korábban még nem kezelt, ún. naiv beteg (n=687) eredményeit elelmezték. A kiindulási hemoglobin (Hb) 12–15 g/dl (nők), illetve 13–15 g/dl (férfiak) volt. Négyhetes PEG-IFN/RBV bevezető (lead in) után BOC (napi 3x800 mg)+PEG-IFN/RBV terápiát kaptak a betegek.

• 1. kar: PEG-IFN/RBV 4 héten át, majd a BOC+PEG-IFN/RBV 44 hétig
• 2. kar: Terápiára adott válasz alapján rövid időtartamú (28 hét) vagy hosszú időtartamú (48 hét) kezelés.

 Az anémia kezelését az egyik betegcsoportban ribavirin dózicsökkentéssel kezelték (DR csoport): 10 g/dl Hb esetén napi 200–400 mg/nap RBV-csökkentés volt, a második vagy harmadik szintű anémiakor a ribavirint még napi 200 mg-mal csökkentették. A másik betegcsoportban (EPO csoport) hetente 40 000 IU EPO-t alkalmaztak, amennyiben a Hb-szint 10 g/dl alá csökkent. 7,5 g/dl vagy ez alatti Hb esetén a kezeléssel leálltak.

Eredmények

A betegek 73%-ánál (500/687) alakult ki anémia, akiket a protokoll alapján bevontak az elemzésbe – RBV DR és EPO csoportba 249, ill. 251 beteg került. SVR és a relapszusráta hasonló volt mindkét karon (lásd táblázat). A korai RBV DR összehasonlítva az EPO kezeléssel nem befolyásolta negatívan az SVR arányt. Multivariáns logisztikai regresszió analízissel nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két csoportban a nem, az életkor, a fibrózis score, a kiindulási Hb, vérszegénység kialakulása tekintetében. A nemkívánatos eredmények aránya sem különbözött statisztikailag: a RBV DR és EPO karban 11% és 13% nemkívánatos esemény (AE) fordult elő, 2,0% és 2,4% vérszegénység miatt.

*Undetectable HCV-RNA

DR – dose reduction; EOT – end of treatment; EPO – erythropoietin; RBV – ribavirin; SVR – sustained virologic response; TW – treatment week

Az SVR aránya 71% volt a vérszegény betegek esetén, ha BOC+PR kezelést kaptak, akár ribavirindózis-redukcióval uralták az anémiát, akár EPO kezelést kaptak. A biztonságosság tekintetében is hasonló eredmény született, függetlenül attól, hogy milyen kezelési stratégiát alkalmaztak. Ezek az adatok alátámasztják azt, hogy az RBV dózis csökkentése alkalmas a vérszegénység kezelésére hármas kombinációs kezelés során.

[i] Poordad et al.  N Engl J Med 2011;364:1195-206.

[ii]  Jacobson et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16.