Új hatásmechanizmusú gyógyszercsalád a mellrák ellen
Amerikai kutatók olyan új osztályba tartozó molekulákat fejlesztettek ki, melyek egy korábban nem ismert mechanizmus kihasználásával pusztíthatják el a mellrákos daganatokat vagy állíthatják le növekedésüket, közölte a PharmaOnline.
A ACS Medicinal Chemistry Letters folyóiratban október 3-án megjelent cikkükben az amerikai Stevens Institute of Technology kutatói arról számoltak be, hogy olyan új molekulát fejlesztettek ki, amely az utóbbi 30 évben a legjelentősebb gyógyszercélpontként használt ösztrogénreceptorok gátlására alkalmas. A cikk összefoglalója (abstract) az alábbi linken érhető el: Lucia Wang et al, New Class of Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs): Expanding the Toolbox of PROTAC Degrons, ACS Medicinal Chemistry Letters (2018). DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00106.
A kutatás vezetője, Abhishek Sharma vegyészprofesszor szerint az igazi újdonság az, hogy az új molekula szerkezete alapvetően eltér a korábban az ösztrogénreceptorok degradációjára vagy gátlására használt molekulákétól, tehát ez nem egy már létező hatóanyag módosítása, hanem teljesen új mechanizmus útján fejti ki hatását, írja a lap.
Számos nagy globális gyógyszeripari vállalat fordított hatalmas összegeket a szelektív ösztrogénreceptor downregulátoroknak (SERD) nevezett gyógyszerek fejlesztésére, mivel óriási piaci lehetőségeket és kielégítetlen gyógyászati igényt láttak a szerekben. Csakhogy a cégek elsősorban az évtizedekkel korábban felfedezett SERD-ek molekulaszerkezetének módosításaira, különböző változataik létrehozására összpontosítottak. A probléma pedig pont az, hogy a mellrákos tumorok jelentős arányban válnak rezisztenssé ezekre a gyógyszerekre, így a további kezeléshez toxikusabb hatású kemoterápiára van szükség a relapszus és progresszió megakadályozása érdekében. A SERD hatóanyagokat nehéz továbbá tablettákba formulázni, ezért a kezelés során nagy, fájdalmas injekció beadására van szükség, közvetlenül az izomba. Ráadásul a közelmúltban a klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatások miatt több gyógyszerjelölt molekulát vissza is kellett vonni.
A mostani kutatásban részt vevő szakemberek és orvosok a fenti problémák miatt az emlőrák kezelésének teljesen új módját szerették volna megtalálni. Először is vettek egy olyan molekulát, mely jól tapadt az ösztrogénreceptorokhoz („homing molecule”), majd ezt a molekulát több kísérleti oldallánc-vegyülethez („degronok”) kötötték. Amint a célzómolekula az ösztrogénreceptorhoz kapcsolódott, a degronok azonnal eltérítették a ráksejtek fehérje-elosztási mechanizmusát. A kutatók azonban egy lépéssel tovább mentek: az új molekuláknak számos változatát szintetizálták, majd több tucatnyi ilyen változatnál figyelték meg, hogy milyen interakcióba lép a ráksejtek ösztrogénreceptoraival. Az új molekulák kettős hatást értek el: nemcsak downregulálták az ösztrogénreceptorokat és gátolták a növekedéshez-osztódáshoz szükséges jelek beérkezését, de az ösztrogén hormonhoz kötődve blokkolták a hormon megkötődését is. Így az új molekulák erősen gátolták az emlőrákok tumorsejtek növekedését és osztódását.
Az eredmények igen biztatóak, főleg azért, mivel több analóg is kiváló korai aktvitást mutatott, de az állati szervezeteken végzett vizsgálatok még csak most következnek.
