Az ATP bontására képes az alfa-szinuklein Parkinson-kórban
Az Advanced Science folyóiratban október 16-án jelent meg a Rice University kutatóinak cikke, amely arra világít rá, hogy az agyban felhalmozódó fehérjeaggregátumok, amelyek a Parkinson-kórhoz köthetők, nem pusztán passzív valamiféle salakanyagok, hanem aktívan képesek energiát elvonni az idegsejtektől. Ezek az aggregátumok az alfa-szinuklein nevű fehérjéből épülnek fel, és a vizsgálatok szerint képesek lebontani az adenozin-trifoszfátot (ATP), amely a sejtek szinte minden biokémiai folyamatának energiaforrása.
A vizsgálat során sikerült kimutatni, hogy az ATP kötődésekor az alfa-szinuklein szerkezete átrendeződik, és egy kis zsebet képez, amelyben az ATP molekula csapdába esik. Ez a zseb olyan pozitív töltésű aminosavakat tartalmaz, amelyek elősegítik az ATP lebomlását és az energia felszabadulását, hasonlóan az enzimatikus működéshez. Ez a váratlan felfedezés alapjaiban változtathatja meg a neurodegeneratív betegségekhez társuló fehérjeaggregátumok káros hatásairól alkotott tudományos képet, különösen a Parkinson- és Alzheimer-kór esetében. Wittung-Stafshede professzor, a cikk társszerzője úgy fogalmazott: meglepő volt látni, hogy az eddig inaktívnak tartott amiloid struktúrák képesek aktívan hasítani az ATP-t.
A kutatócsoport laboratóriumi körülmények között homogén alfa-szinuklein aggregátumokat hozott létre, amelyek amiloid szerkezetet mutattak. Elsőként egyszerűbb vegyületeken tesztelték ezek reakcióképességét, majd áttértek az ATP vizsgálatára. Az eredmények egyértelműen igazolták, hogy az aggregátumok képesek gyorsítani az ATP lebomlását. A folyamat részletes megértéséhez a kutatók fejlett képalkotó eljárásokat alkalmaztak, különösen kriogén elektronmikroszkópiát. A felvételek alapján az ATP kötődésekor a fehérje egy laza szakasza ráhajlik a kötőhelyre, és egy pozitív töltésű zsebet képez, amely elősegíti a molekula hasadását. A feltételezett mechanizmus ellenőrzése érdekében a kutatók módosították a fehérjét: fokozatosan eltávolították a pozitív töltéseket a zseb belsejéből. Bár a módosított fehérjék továbbra is képeztek aggregátumokat, már nem voltak képesek lebontani az ATP-t, és nem alakították ki a speciális kötőzsebet, ami alátámasztja ennek a szerkezeti elemnek a kulcsszerepét a reakcióban.
A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy az agyi fehérjeaggregátumok a korábban feltételezettnél súlyosabb sejtkárosodást okozhatnak. Az ATP lebontásával ugyanis megzavarhatják az alapvető sejtfunkciókat, beleértve azokat a mechanizmusokat is, amelyek normál esetben eltávolítanák ezeket az aggregátumokat. Így ezek a struktúrák akár ki is kerülhetik a szervezet természetes tisztítófolyamatait.
A fehérjeaggregátumok azon képessége, hogy specifikus molekulákhoz kötődve alakot változtatnak, új terápiás lehetőségeket vet fel. Amennyiben kismolekulás gyógyszerek képesek stabilizálni ezeket az aggregátumokat ártalmatlan formában, az jelentősen csökkenthetné neurotoxikus hatásukat. A tanulmány arra is rámutat, hogy az agyban jelen lévő természetes vegyületek befolyásolhatják az aggregátumok szerkezetét, ami magyarázatot adhat arra, hogy különböző neurodegeneratív betegségekben miért figyelhetők meg eltérő aggregátumformák.
A kutatók azt is vizsgálták, hogy az amiloidok kémiai aktivitása megfigyelhető-e valódi idegsejtekből származó komponensek keverékében. Ennek érdekében neuronális sejtkivonatokat tettek ki az aggregátumoknak, és számos vegyületben kémiai változásokat észleltek, ami arra utal, hogy az aggregátumok az ATP-n túl más sejtmolekulákra is hatással vannak.
Amennyiben ezek az eredmények élő sejtekben is megerősítést nyernek, hozzájárulhatnak annak megértéséhez, hogy Alzheimer-kórban és Parkinson-kórban miért tapasztalható energiahiány, DNS-károsodás és egyéb olyan kémiai stresszformák, amelyek végső soron sejtpusztuláshoz vezetnek. Mivel ezek a betegségek az idősödő népesség körében egyre gyakoribbá válnak, az újonnan feltárt mechanizmusok – például az enzimatikus aktivitás – azonosítása kulcsfontosságú lehet a hatékonyabb kezelések vagy akár a megelőzés szempontjából.
Wittung-Stafshede professzor zárásként hangsúlyozta: céljuk az, hogy a neurodegeneratív betegségeket már a kiváltó oknál megállítsák, és közvetlenül semlegesítsék a károsító fehérjestruktúrákat, ahelyett, hogy csupán a tüneteket kezelnék - ahogyan azt a jelenlegi gyakorlat teszi.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study reveals Parkinson's protein clumps rob brain cells of vital energy
ATP Hydrolysis by α-Synuclein Amyloids is Mediated by Enclosing β-Strand
Irodalmi hivatkozás:
Lukas Frey et al, ATP Hydrolysis by α‐Synuclein Amyloids is Mediated by Enclosing β‐Strand, Advanced Science (2025). DOI: 10.1002/advs.202508441
