Új szignalizációs útvonalat azonosítottak az Alzheimer-kór progressziójában
A neurodegeneratív betegség nemek közötti különbségeinek vizsgálata új kezelési és prevenciós módszereket tárhat fel.
A Neuron folyóiratban szeptember 30-án jelent meg a Weill Cornell Medicine kutatóinak cikke, amelyben preklinikai modelleken kimutatták, hogy az Alzheimer-kór magas kockázatával járó két genetikai variáns együttes jelenléte káros gyulladásos választ vált ki az agy immunsejtjeiben, különösen nők esetében. Az eredmények hangsúlyozzák a nemi különbségek figyelembe vételének fontosságát az Alzheimer-kór kutatásában – ez a lépés végső soron pontosabb és hatékonyabb kezelésekhez vezethet.
Az Alzheimer-kór világszerte több millió embert érint, és aránytalanul nagy arányban érinti a nőket – a férfiakhoz képest közel kétszer annyi nőnél alakul ki a betegség. Ezért az új terápiás megközelítések fejlesztésének előmozdítása érdekében a kutatók már régóta próbálják meghatározni a sebezhetőségben mutatkozó különbségek okait. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az APOE4 génváltozat a nőknél jobban növeli az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát, mint a férfiaknál.
A mostani tanulmány azokat a sejtfunkciókat vette górcső alá, amelyek akkor károsodnak, ha az APOE4 és a TREM2 gén egy változata, a kockázatot szintén növelő TREM2R47H (R47H) együttesen van jelen női betegekben. Mivel az ezen gének által kódolt fehérjéknek számos funkciójuk van a sejtekben, eddig nem volt világos, hogy az egyes változatok pontosan milyen mechanizmusokon keresztül járulnak hozzá a betegségre való hajlam fokozódásához.
A dr. Gillian Carling által vezetett kutatócsoport, az Alzheimer-kór olyan egérmodelljeit hozta létre, amelyek az APOE4 és a TREM2 R47H humán változatát hordozzák. Az egér modellszervezetek egy olyan mutációt is hordoztak, amely a tau-fehérje csomók kialakulásához vezet. A kutatócsoport 9-10 hónapos korukban vizsgálta az egereket, ami nagyjából embereknél a középkorú személyek életkorának felel meg, hogy felmérje, hogyan befolyásolják ezek a genetikai változatok az agy egészségét. Azt figyelték meg, hogy az APOE4 és a TREM2 R47H variánssal rendelkező nőstény (de nem a hím) egereknél jelentős károsodás mutatható ki abban az agyi régióban, amely fontos szerepet játszik a kognitív funkciókban és a memóriában – a többi közt súlyosabb károsodást okozó tau-fehérje-csomók kialakulását mutatták ki, mint azoknál az egereknél, amelyek nem rendelkeztek ezekkel a génkombinációkkal.
A kutatók a károsodást ezekben a nőstény egerekben az agy mikroglia immunsejtjeinek tulajdonították. Normális esetben a mikroglia védi az agyat, de ebben az esetben „elöregedtek”, vagyis elvesztették a megfelelő működésre való képességüket. Ahelyett, hogy megtisztították volna a sérült sejteket és feltisztították volna az aggregátumokat, ezek az elöregedett mikroglia sejtek a cGAS-STING biokémiai útvonalon keresztül gyulladáskeltő anyagokat szabadítottak fel. A tanulmány szerint ezek a káros hatások a nőstény egereknél sokkal erősebben jelentkeztek a hímekhez képest, ami összhangban van azokkal az adatokkal, amelyek szerint az APOE4 jelenléte nagyobb kockázatot jelent a nők számára.
“Kutatási eredményeink azt mutatták, hogy amikor az Alzheimer-kór két kockázati tényezője kombinálódik a nőstényekben a tau aggregátumokkal, a cGAS-STING útvonal erős aktivációja következik be” – nyilatkozta dr. Carling. “Ennek a szignalizációs útvonalnak a gátlása csökkentette a káros gyulladásos faktorokat.”
A tanulmány kiemeli, hogy a nemi különbségeket figyelembe kell venni az Alzheimer-kór kutatásában és kezelésében, mivel a betegség progressziója a férfiak és a nők esetében eltérő pályán mozoghat, ezért személyre szabott megközelítéseket igényelhet. A kutatók remélik, hogy a cGAS-STING-hez hasonló útvonalak szerepének azonosításával új kezelési és megelőzési stratégiák előtt nyitnak majd utat, különösen a magas kockázatú genetikai variánsokkal rendelkező egyének esetében.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Two genetic variants linked to Alzheimer's trigger microglial inflammation in females
Irodalmi hivatkozás:
Carling, G. K.,et al. (2024). Alzheimer’s disease-linked risk alleles elevate microglial cGAS-associated senescence and neurodegeneration in a tauopathy model. Neuron. doi.org/10.1016/j.neuron.2024.09.006.
