Új módszer ritka immungenetikai betegségek szűrésére
A Cell folyóiratban június 20-án jelent meg a Columbia University Irving Medical Center kutatóinak cikke, amelyben egy olyan új laboratóriumi módszer kifejlesztéséről tudósítanak, amelynek segítségével az orvosok mostantól gyorsabban diagnosztizálhatják azokat a betegeket, akiknél immunrendszeri genetikai rendellenesség gyanúja merül fel, és akik állapotát, ritka betegségét esetleg évek óta nem sikerült pontosan meghatározni.
A kutatók a frissen kifejlesztett módszert egy ritka veleszületett immunhiányos rendellenességre, az úgynevezett aktivált PI3Kδ szindrómára (APDS; activated-PI3Kδ syndrome) alkalmazták, és több tucat olyan további genetikai variációt találtak, amelyek a tünetegyüttest okozhatják.
Eredményeink olyan módszert nyújtanak az orvosoknak, amely segítségével gyorsan diagnosztizálhatják és kezelhetik a betegeket, elkerülve a kezelést késleltető körülményes vizsgálatokat és hosszú diagnosztikai Odüsszeiákat – nyilatkozta cikk első szerzője, Benjamin Izar. – Az APDS-betegek számára a gyors diagnózis különösen fontos, mert létezik egy hatékony, már engedélyezett precíziós terápia – tette hozzá Zachary Walsh, a cikk társszerzője.
A kutatás eredményei valós idejű hatást fejtettek ki a betegek életére: az eredmények alapján egy betegnél APDS-t diagnosztizáltak, amely számos egészségügyi problémát okoz, többek között fertőzéseket, autoimmun betegségeket és bizonyos ráktípusok kialakulásának fokozott kockázatát, már fiatal korban. Ez a beteg jelenleg precíziós terápiában részesül egy lenioliszib hatóanyagú gyógyszerrel, amely a rendellenesen működő fehérjét célozza meg.
Az APDS diagnózisában elért siker alapján a Columbia kutatói a közeljövőben más ritka immunrendszeri rendellenességekre is alkalmazni szeretnék módszerüket.
Rengeteg olyan ritka betegség van, amelyre eljárásunkat alkalmazhatnánk, és remélhetőleg ez csak a jéghegy csúcsa – fejtette ki Walsh.
A kutatók által kifejlesztett új módszer célja az APDS-t okozó genetikai variánsok feltárása volt. Az APDS egy genetikai betegség, amelyet az immunsejtek működéséhez elengedhetetlen két gén egyikében bekövetkező specifikus változások okoznak. A betegeket APDS-szel diagnosztizálják, ha a genetikai teszt ismert APDS-t okozó variánsokat tár fel, ami feljogosítja őket a lenioliszib szedésére, az APDS egyetlen célzott kezelésére. Csakhogy a genetikai teszt nem mindig egyértelmű. Minden ismert APDS-t okozó variánsra több száz bizonytalan jelentőségű variáns, azaz VUS (variants of uncertain significance) jut, amelyeket még nem rendszereztek.
A probléma az, hogy nem tudjuk, hogy egy adott VUS releváns-e az adott személy állapotára nézve, vagy csak az emberek közötti normális eltéréseket, különbségeket tükrözi – összegzett Izar. – Ezek komoly kihívást jelentenek, és bizonytalanságot okoznak abban, hogy mit kell és lehet tenni az érintett személyek kezelése során.
Az APDS-ben előforduló VUS-ok funkcionális értékelésének felgyorsítása érdekében a Columbia kutatói CRISPR bázis-szerkesztőt használtak, hogy több ezer mutációt hozzanak létre az APDS génekben, majd laboratóriumi körülmények között megmérték ezeknek a genetikai változásoknak az egészséges emberi T-sejtekre gyakorolt hatását. Azokat a variánsokat, amelyek APDS-hez kapcsolódó változásokat okoztak a T-sejtekben, funkciógyarapodásként osztályozták, és további klinikai megfigyelések alapján betegséget okozó faktornak tekinthetők.
Ami módszerünket kétségtelenül eredményessé tette, az az volt, hogy képesek voltunk több ezer variánst létrehozni a génekben, függetlenül attól, hogy azok korábban már előfordultak-e a vizsgált betegekben – világított rá a kutatás lényegére Walsh. – A variánsok proaktív osztályozásával, tehát még mielőtt azok betegekben valóban előfordulnának, reméljük, hogy preventív módon tudjuk kezelni a VUS-ok jelentette problémát. A ritka rendellenességeken túl ezek a módszerek a Humán Genom Projekt 2. verziójának korszakát hozhatják el, amelyben nem csak leírjuk, hogy létezik-e egy variáns, hanem kezdjük megérteni azt is, hogy egy ilyen genetikai variáció akár önmagában, akár kombinációban, hatással van-e egy adott fenotípusra.
Csak néhány száz amerikai szenved APDS-ben, de több százezer genom vizsgálata alapján az új tanulmány arra utal, hogy az APDS sokkal gyakoribb lehet, mint korábban becsülték, és prevalenciája akár 10 ezerből 1 is lehet.
A kutatók potenciális funkciógyarapodási variánsokat találtak körülbelül minden 5000. amerikai esetében az All of Us precíziós gyógyászati programban, amelyben több mint 630 ezer amerikai személy genomját szekvenálták. Néhány, a variánsokat hordozó személynek az egészségügyi nyilvántartásában az APDS-szel összhangban lévő tünetek és jelek szerepeltek, de nem diagnosztizálták náluk a szindrómát.
Ezek az emberek enyhébb tüneteket mutathatnak, potenciálisan mégis profitálhatnak az új célzott kezelésből – fejtette ki Izar. – Az orvosoknak pontosabban kell ismerniük a szindróma tüneteit ahhoz, hogy még több beteg alávethesse magát a genetikai vizsgálatnak, és könnyebben diagnosztizálhatóvá váljon. Ezek az eredmények arra is utalnak, hogy sok rendkívül ritka (ultra-rare) vagy ritka genetikai betegség talán valójában nem is olyan ritka, mint korábban gondoltuk. Az APDS-hez kidolgozott keretrendszerünk számos más ritka és gyakoribb betegségre is alkalmazható, hogy több betegséget okozó variánst és több beteget azonosítsunk, valamint, hogy jobb képet kapjunk ezeknek a betegségeknek a valós előfordulási gyakoriságáról.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Hiddencases of rare disease uncovered by rapid genetic testing method
Irodalmi hivatkozás:
Zachary H. Walsh et al, Scalable generation and functional classification of genetic variants in inbornerrors of immunity to accelerateclinicaldiagnosis and treatment, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.037
