Új ígéretes jelátviteli útvonal a gyógyszeres alapú fogyókúrás terápiákhoz

Az eredmények arra utalnak, hogy a hátsó vagus komplexben található glia-neuron jelátviteli tengely felhasználható lehet az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében.

Az agytörzs glia sejtjei termelik az ODN-t, egy jelátviteli peptidet, amelynek fiziológiai szerepe az energia-homeosztázisban eddig ismeretlen volt. A kutatók most arra jöttek rá, hogy elhízott állati modellszervezetekben ennek a peptidrendszernek a közvetlen aktiválása testtömegvesztést indukál, javítja a glükóz felhasználását és csökkenti az inzulinrezisztenciát. A GLP-1 receptorokat célzó meglévő terápiákkal ellentétben az ODN ezeket a hatásokat hányingerrel kapcsolatos viselkedés vagy hányás kiváltása nélkül érte el.

Az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget olyan biológiai rendszerszintű biológiai működés kíséri, amelyek a magas zsírtömeget és vércukorszintet normálisnak tekintik, így elhízás esetén a fogyás elleni regulációs reakciókat válthatnak ki, amelyek fokozzák az éhséget és csökkentik az energiafelhasználást. A 2-es típusú cukorbetegségben a máj glükóztermelése például akkor is magas marad, ha a vércukorszint már eleve magas. Itt jön képbe a mostani felfedezés: a központi energiaérzékelés kulcsfontosságú szerepet játszik ebben a regulációs folyamatban. Az agy olyan régiói, mint a hipotalamusz és a háti vagus komplex (DVC; dorsal vagus complex) érzékelik a keringő és a belekből származó tápanyagjelek változásait. Egészséges állapotban ez a rendszer támogatja az energiafelvétel és a glükóz rugalmas felhasználását, viszont elhízás és cukorbetegség esetén ez az érzékelés zavart szenved. Ennek eredményeként a homeosztázist normál esetben szabályozó idegpályák a tartós többlet fenntartása felé torzulnak.

Bár az eddigi kutatások nagy része az idegsejtekre összpontosított, a gliasejtek, az asztrociták és a tanyciták is kulcsszerepet játszanak a tápanyagérzékelésben és az energiaegyensúlyban. Az asztrociták reagálnak a glükózhiányra, és hozzájárulnak az étvágycsökkentéshez és a glikémiás szabályozáshoz, különösen a hátsóagyban. A tanyciták érzékelik a glükózt, az aminosavakat és a lipideket, és elősegítik a hormonok agyba jutását, beleértve az inzulint és a GLP-1 receptor agonistákat. Mindkét sejttípus a diazepam-kötő inhibitorból (DBI) származó ODN jelátviteli peptidet termeli az agy kamrái közelében. Korábbi kutatások már kimutatták, hogy az ODN expresszióját és felszabadulását a hipotalamuszban a glükóz és az újbóli táplálkozás stimulálja. Funkciója a DVC-ben még nagyrészt feltáratlan.

A kutatók több állatkísérletet terveztek annak értékelésére, hogy az ODN jelátvitel a hátsóagyban szabályozza-e az étvágyat, a vércukorszintet és a glükóz rendelkezésre állására adott hormonális válaszokat. Ezeket a kísérleteket patkányokon, egereken és pézsmapockokon végezték ODN és egy módosított analóg, a tridekaneuropeptid (TDN) felhasználásával. A kutatók azt is megvizsgálták, hogy a GLP-1 receptor agonisták megváltoztatják-e a DBI expressziót, és hogy az ODN jelátvitel hozzájárul-e a GLP-1 által kiváltott étvágycsökkenéshez.

Ennek érdekében a kutatók ODN-t vagy TDN-t adtak be intracerebroventrikuláris injekcióval a negyedik vagy oldalsó kamrákba, hogy értékeljék a táplálékfelvételre, a glükóztoleranciára, az inzulinérzékenységre és a hormonok felszabadulására gyakorolt hatásokat. Agyszövetet gyűjtöttek immunfluoreszcencia és in situ hibridizáció céljából, hogy számszerűsítsék a DBI expressziót a háti vagus komplex szubnukleusokban.

Az eredmények szerint az ODN csökkentette a táplálékfelvételt a normál vagy magas zsírtartalmú étrendet kapó patkányoknál, és tartósabb étvágycsökkentő hatást és testsúlycsökkenést eredményezett az elhízott állatok esetében. Az étkezési szokások elemzése azt is kimutatta, hogy az ODN csökkentette a bevitt táplálék mennyiségét és az étkezések időtartamát az elhízott patkányoknál, míg a sovány patkányoknál a hatás kevésbé volt kifejezett. Az ODN adagolása javította a glükóztoleranciát és az inzulinérzékenységet sovány és elhízott patkányokban anélkül, hogy növelte volna az inzulinszekréciót.

A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a háti vagus komplexben termelődő ODN a táplálék rendelkezésre állását jelző glia-eredetű jelként működik, amely szabályozza az étvágyat, a glükóz felhasználását és a glukagon felszabadulását. A központi ODN jelátvitel gátolta a táplálékbevitelt és javította a glikémiás kontrollt anélkül, hogy hányingert vagy kardiovaszkuláris mellékhatásokat váltott volna ki. Az ODN expressziója glükózra és GLP-1 receptor agonistákra reagálva nőtt, és receptorának antagonizálása rontotta az inzulinérzékenységet, valamint tompította a GLP-1RA által kiváltott étvágytalanságot.

A kutatók szerint az ODN receptor ígéretes célpont lehet a testsúlycsökkentés és az anyagcsere javítása érdekében, ráadásul anélkül, hogy a jelenlegi fogyókúrás készítmények alkalmazása során gyakori hányingert vagy hányást idézne elő.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Brain peptide ODN reduces hunger and boosts glucose regulation in rat study

Hindbrainoctadecaneuropeptidegliotransmission as a therapeutic target for energybalance control withoutnausea or emesis

Irodalmi hivatkozás:

Caroline E. Geisler et al, Hindbrainoctadecaneuropeptidegliotransmission as a therapeutic target for energybalance control withoutnausea or emesis, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adu6764