Térkép a genetikai információ értelmezéséhez

14 évvel ezelőtt a Nature (a Science-szel karöltve) publikálta az emberi genom bázissorrendjét, most pedig egy 24 cikkből álló sorozatban – amelyek a Nature-ben és testvérlapjaiban (Nature Communications, Nature Biotechnology) egyszerre jelentek meg február végén – a genom nem genetikai modifikációinak térképét adták közre. Az epigenetikus modifikációk szabják meg, hogy egy-egy sejtben, sejttípusban mely gének és mikor aktiválódnak, illetve maradnak kikapcsolt állapotban (a gének 30%-a expresszálódik szövetspecifikus módon), és az epigenetikus térkép a közeljövő kutatásai számára azzal kapcsolatban is alapvető információt ad, hogy mi a kapcsolat a különböző epigenetikus variációk és a különböző betegségek között.

Mint a Nature vezércikke (Beyond the genome) megjegyzi: az epigenetikus térkép segítségével óriásit léphet előre a tudomány annak megértésében, hogy az egyes sejtek hogyan interpretálják a genetikai információt. A génkifejeződés szabályozásának változásait leíró epigenetika még fiatal tudományág, folytatja a vezércikk, azonban a kutatók már létrehozták azokat az eszközöket, amelyek révén szisztematikusan és a teljes genomra kiterjedően tanulmányozhatjuk az epigenetikus változásokat. 2012-ben ünnepelhettük az ENCODE projekt eredményeinek publikálását, aminek célja a humán genom funkcionális elemeinek feltárása volt, ennek eszköze pedig az epigenetikus változások feltérképezése. Az ENCODE eredményeinek klinikai felhasználhatósága azonban limitált, mivel laboratóriumi sejttenyészetek immortalizált sejtvonalait vizsgálták.

Klinikailag hasznos epigenetikai információ az emberi szervezetet felépítő különböző sejtek direkt vizsgálatából kapható, és a most ismertetett tanulmányban – Roadmap Epigenomics Project – ezt valósították meg: egészséges emberek különböző szöveteinek sejtjeit vizsgálták (pl. szív-, máj-, vese-, izom-, bél-, bőr-, zsír-, agysejteket, valamint magzati sejteket, továbbá őssejteket a differenciáció különböző stádiumaiban), továbbá beteg emberek (tumoros, neurodegeneratív vagy autoimmun betegségekben szenvedők) sejtjeinek epigenetikus térképeit is elkészítették. Összesen 127 féle sejtet tanulmányoztak és hasonlítottak össze, és megállapították, hogy az egyes sejtek genomjának mely régiói aktívak, illetve inaktívak, továbbá azt is képesek voltak feltérképezni, hogy melyek azok az aktív regulátoros DNS-szakaszok (ún. enchancers), amelyek epigenetikus kontroll alatt állva a génexpresszió hosszú távú szabályozásáért felelősek (az enchancer régiókat a genetikai variációk populációs szintű vizsgálatai gyakran kapcsolják össze betegségekkel kapcsolatos megnövekedett kockázattal).

A vizsgálatok révén az epigenetika három alapvető aspektusába pillanthatunk bele:

• hogyan befolyásolja az epigenom a génexpressziót,
• hogyan változik az epigenom az őssejtdifferenciáció során, illetve
• hogyan változik az epigenom betegség során.

Ahogy az ENCODE-ot is, a Roadmap Epigenomics Projectet (REP) megvalósító konzorciumot (International Human Epigenome Consortium is - az egyesült államokbeli National Institutes of Health finanszírozta, a REP-et összesen 300 millió dollárral. A konzorciumnak több tucat laboratórium a tagja a világ különböző pontjain.

Mint egy, a REP-ről beszámoló Science-cikkben Elzabeth Pennisi írja, a projekt 8 évvel ezelőtti indulásától kezdve több száz publikáció jelent meg, amelyek a projekt során napvilágra kerülő adatokat használták, a most megjelent 24 Nature-cikk pedig az összes eddig feltárt információt közzétette, szabadon hozzáférhető formában. Ezáltal maga a projekt véget ért, azonban a kutatók még hosszú évekig fogják elemezni az adatokat.

A 24 tanulmányból 8 a REP-adatbázis információinak felhasználását, az új hipotézisek tesztelését példázza.

Az egyik cikk pl. az Alzheimer-kór epigenetikáját vizsgálja, és a kutatók meglepetésére többek között megállapítja, hogy a betegség során az idegrendszer sejtjeiben az enchancerek és a gének kevésbé aktívak, míg az immunválasz génjeinek működését serkentő enchancerek bekapcsolódnak, azaz az immunsejteket érintő epigenomikai hatások is hozzájárulnak az autoimmun betegség kialakulásához.

Egy másik tanulmány a kromoszóma-párok epigenetikájának különbségeit tanulmányozza, és szerzői feltárják, hogyan lehetséges, hogy szüleink különböző mértékben járulnak hozzá különböző tulajdonságainkhoz – hogyan lehetséges az pl., amikor egy családban minden gyermek az apa haját és minden gyermek az anya szemét örökli.

Hogyan tovább? - teszi fel a kérdést az eredményeket összefoglaló Nature-cikk (Epigenomics: Roadmap for regulation). A jövőbeli teljes epigenom-enciklopédiában az eddig feltérképezett 127 sejttípus még csak a kezdetet képviseli, az International Human Epigenome Consortium tervei között szerepel az emberi test minden egyes sejttípusának feltérképezése – ezek becsült száma néhány száz és egy ezer közötti. Ezen túl minden egyes sejttípust úgy is tanulmányozni kell, hogy különböző személyek azonos sejttípusait hasonlítjuk össze, azaz személyre szabott sejttípus-epigenetikai térképeket is létre kell hozni. Végül meg kell figyelni és le kell írni azokat az epigenetikai változásokat, amelyek az idősödés során következnek be egy-egy sejttípusban, és azokat az epigenetikai változásokat, amelyek egyéb környezeti tényezők – pl. táplálkozás, testedzés - hatására jönnek létre.